Perversa generosidad

La vida no es otra cosa más que totalmente irónica. Aparentemente, nadie quiere ser egoísta, pero de algún modo todos lo somos. Si bien, la mayoría de las formas vivientes se caracterizan por un instinto cooperativo, cuando hay condiciones adversas o escasez de recursos, se aviva la adormecida capacidad para ser estratégicamente egoístas y se revelan las infamias más viles. La complejidad de las relaciones entre los seres vivos ha documentado que la explotación biológica de otros organismos es una estrategia inevitable, y muy rentable, favorecida por la Selección Natural, que facilita la propia sobrevivencia.

Por naturaleza, a los humanos nos fascinan los relatos. Nos encanta escucharlos y narrarlos. Empezamos a interesarnos en ellos desde nuestra infancia e impulsaron nuestra imaginación a mundos distintos e inalcanzables y nos permitieron concebir seres increíbles que eran capaces de volar en alfombras mágicas, vencer dragones y ciclopes, derrumbar gigantes con una simple honda, luchar contra confusos molinos de viento, o bien, viajar al fondo del mar o alcanzar la luna. Estos personajes, buenos o malos, nos transmitían valores. Y luego, al crecer, comenzamos a disfrutar el placer de contar historias de otros y para otros. Narraciones que pueden ir desde lo ocurrido en un cotidiano día laboral, hasta relatos de historias épicas, dramas familiares, tragedias amorosas, batallas deportivas, o vulgares chismes. Una historia bien narrada, con un poco de emoción y sentimiento, puede ser cautivadora. Sin embargo, cualquier narración es solo un segmento de un hecho o de una historia imaginaria, pero la elección del momento en que comienza y termina la crónica es decisión del relator. El famoso epigrama “Un final feliz depende, por supuesto, de dónde terminar la historia” se le ha atribuido al prolífico y talentoso director, productor, guionista y actor Orson Welles. La opinión sugiere que la interpretación que se le dé a una historia, feliz o no, es absolutamente subjetiva y dependerá del punto en el que la narración concluya. Lo que es claro es que cualquier relato histórico rara vez se construye sobre una base unitaria. La mayoría resultan de una intrincada red de influencias y relaciones con un contexto histórico mucho más amplio.

Una de las innumerables lecciones de la historia (probablemente no la más importante) es que las amenazas más peligrosas para cualquier grupo no suelen proceder del exterior, sino del interior. Los “infiltrados” o los “traidores” representan una grave amenaza porque son difíciles de detectar y prevenir. A diferencia de los atacantes externos, uno interno suele gozar de confianza y aprovecha el acceso autorizado a sistemas e información estratégicos, lo que le facilita eludir las medidas de defensa y seguridad. Sin embargo, la misión de un agente infiltrado a menudo lo consume, llevándolo a un punto de no retorno. La tensión, la paranoia, el aislamiento obligatorio, la ruptura de vínculos y la necesidad de mantener la identidad secreta pueden afectar psicológicamente a alguien que vive constantemente bajo una fachada. Mata-Hari, Sidney Reilly o Richard Sorge, son algunos agentes infiltrados descubiertos que pagaron caro la decisión de hacer una carrera de espionaje. Otros, pocos, han gozado de mejor suerte.

Tras un fallido alzamiento militar en julio 1936, que detonó la Guerra Civil Española y, gracias al respaldo de la Alemania Nazi y la Italia fascista, en octubre de ese mismo año, el general Francisco Franco, después de derrocar al presidente de la República, Manuel Azaña, asumió todos los poderes del Estado.

Quizás era de esperarse, pero una vez en el poder, Franco instauró un atroz y cruel régimen dictatorial (¿acaso no todos los tiranos han sido así?) que aniquiló cualquier forma de oposición política (¿acaso no todos los gobiernos opresores lo han hecho?). Franco congeniaba claramente con las ideas políticas de Alemania e Italia, potencias del Eje (constituido, además, por el imperio Japones y otra decena de países), ya que le significaban la oportunidad para fortalecer el sistema represor y antidemocrático impuesto. 

Si bien, España se declaró oficialmente como un país neutral durante la Segunda Guerra Mundial, discretamente (y en varias ocasiones sin reserva alguna) este país le brindó su apoyo a las naciones que conformaban el Eje. Así, por ejemplo, España abastecía a Alemania con wolframio, un metal cuyas propiedades, como alta densidad, lo convirtieron en un recurso estratégico para la fabricación de armas de guerra. España también permitía que los buques de abastecimiento alemanes repostaran en puertos españoles. Por supuesto, esto provocó que los Aliados (Estados Unidos, Gran Bretaña, Francia, entre otros) se manifestaron fuertemente ante el Ministerio de Asuntos Exteriores de España por las facilidades que este país brindaba a los miembros del Eje. Sin embargo, el gobierno español desdeñaba dichas denuncias. Esta ayuda molestaba considerablemente a Gran Bretaña ya que dichos buques avituallaban a los temibles submarinos alemanes que infringían terribles perdidas a la flota armada Aliada (se calcula que, durante la Segunda Guerra Mundial, los submarinos alemanes hundieron aproximadamente 3,000 barcos aliados costando la vida de cerca de 30,000 personas).

Agustín Zorrilla Contreras fue un republicano español que, tras exiliarse en 1940, comenzó a trabajar unos meses después en una ferretería en Santa Isabel, hoy Malobo, capital de Guinea Ecuatorial (antigua colonia española). Santa Isabel se localiza en la costa norte de la isla que en ese entonces se llamaba Fernando Poo, hoy Bioko. Zorrilla era un fuerte opositor al régimen dictatorial del militar Francisco Franco y en algún momento próximo a su llegada a Santa Isabel, y sin tener conocimiento de que los británicos planeaban una acción para neutralizar tres embarcaciones alemanas (el vapor mercante Duchessa d’Aosta de 8,000 toneladas, el remolcador Likomba y la barcaza Bibundi) que se encontraban fondeados en la isla y que brindaban apoyo a los submarinos alemanes, ofreció sus servicios al consulado británico.

Una vez que se realizó una ardua investigación y los datos que enviaba a Gran Bretaña el pesquero Maid Honour, los británicos decidieron capturar las tres naves alemanas en lo que se conoció como Operación Postmaster. Así, el amable y carismático Agustín Zorrilla organizó una fiesta fastuosa en honor de los oficiales alemanes e italianos que vivían en la isla y que se celebró la noche del 14 de enero de 1942. Los altos mandos británicos decidieron que la captura de las embarcaciones de realizara justo esa noche porque habría Luna Nueva y por lo tanto el comando encargado de capturar las embarcaciones alemanas, vistiendo ropa oscura, pasaría fácilmente desapercibido. Las bebidas embriagantes, la música, una tormenta inesperada y la oscuridad de la noche fueron cómplices sigilosos de Zorrilla y los británicos para el éxito de la misión. 

Como era obligatorio, debido a las restricciones de consumo de combustible, alrededor de las 23:00, la fiesta se quedó sin luz. Zorrilla se disculpó y fue a buscar lámparas que funcionaban quemando parafina para continuar la alegre velada. Nunca volvió. Consciente de lo que se avecinaba, temió por su vida. Si bien no hay registros que lo confirmen, se ha sugerido que días después se presentó a los Servicios Británicos Especiales en Lagos (hoy Nigeria) quienes le proporcionaron una nueva identidad. Mientras tanto, el comando capturó las tres embarcaciones. Para romper las amarras del Duchessa d’Aosta el comando utilizó explosivos, pero los oficiales alemanes e italianos los confundieron con relámpagos de la tormenta. Al notar que Zorrilla no llegaba con las lámparas, comenzaron infructuosamente a buscarlo. En ese momento entendieron cuenta que las explosiones no eran relámpagos y que estaban bajo ataque. Pero fue demasiado tarde. Para cuando dieron la alarma y volvieron a encender la central eléctrica para activar el alumbrado público, las tres naves habían desaparecido. Fuertemente custodiadas por tres barcos británicos, las naves alemanas fueron escoltadas hasta Lagos que en ese momento era colonia británica. Intentando despistar, el comando inglés dejo algunas gorras de marineros francés flotando en las aguas de la bahía. Irónicamente, la parte medular de la operación, la organización de la velada para distraer y sabotear a los oficiales alemanes e italianos, la realizó alguien en quienes ellos confiaron: Agustín Zorrilla. Un enemigo íntimo, cercano, e imperceptiblemente hostil.

En lo profundo de la naturaleza de algunas enfermedades, esgrimiendo diestras artimañas, yace, frecuentemente, el engaño. Macbeth es quizá la obra más vigorosa del reconocido dramaturgo inglés William Shakespeare. Al inicio de esta tragedia, el noble escoces Lord Macbeth y su amigo Banquo, general del ejército del rey Duncan, monarca de Escocia, se encuentran con tres brujas quienes le recitan una profecía que sugiere que Macbeth, actualmente barón de Glamis, acabará convirtiéndose en rey de Escocia. Esto hace que un ambicioso Macbeth comience a pensar en las acciones que deberá realizar para que los presagios de las brujas se cumplan y le permitan acceder en un futuro cercano al ahora ansiado reinado. Banquo, más prudente y entendiendo que la profecía no solo es ambigua sino peligrosamente engañosa, comenta: “Pero mira que a veces el demonio nos engaña con la verdad, y nos trae la perdición envuelta en dones que parecen inocentes”. Sí, a veces las peores calamidades se disfrazan de inocentes.

Muchas enfermedades virales y algunas células cancerosas dependen de mecanismos adquiridos a través de procesos evolutivos que les permiten evadir la respuesta inmune que podría eliminarlos. Los virus, por ejemplo, son capaces de “reprogramar” el metabolismo de sus células hospederas obligándolas a enfocarse en la producción de componentes virales, distrayéndolas de la síntesis de sus propios constituyentes, para replicarse y producir nuevas copias de sí mismos. Otras estrategias de los virus implican engañar a las células del sistema inmune, haciéndoles creer que son parte del organismo hospedero. En el caso de células cancerosas, se sabe que también utilizan diversos mecanismos para evadir el sistema inmune. De esta manera, por ejemplo, al mismo tiempo que el cáncer elude la detección inmunitaria inicial, genera un microambiente que restringe la infiltración, activación y función de las células T. Las células T, un tipo de glóbulo blanco, forma parte del sistema inmune que protege a otras células de infecciones y cáncer. Cuando las células T se infiltran (migran y acumulan) en algún tejido o tumor, inician un agresivo ataque contra el agente infeccioso o contribuyen a la destrucción de las células tumorales cancerosas. Sin embargo, las células T pueden ser inhibidas o “engañadas” por el tumor, lo que puede evitar el reclutamiento de poblaciones de otras células inmunosupresoras encargadas de mantener la tolerancia inmune. La doctora Nicole Scharping y colaboradores de la Universidad de Pittsburgh demostraron en 2016 que cuando las células T se infiltran en tumores de ratones o humanos presentaron una pérdida persistentemente de la función y masa mitocondrial. Una célula con mitocondrias incompetentes o con un número menor al normal, está condenada al fracaso. Las mitocondrias son un organelo que, entre otras muy importantes funciones, se encargan de generar la energía necesaria para el buen funcionamiento celular. Así, una respuesta de las células cancerosas para evadir el sistema inmune es generar condiciones en el microambiente tumoral para menguar el desempeño de las mitocondrias de las células T. Un enemigo que ha visto mermada su fuerza, exhausto, es un enemigo menos peligroso.

Un estudio reciente descubrió una estrategia exquisitamente siniestra de las células cancerosas para evadir la respuesta inmune de las células T que se infiltran a tumores cancerosos. Numerosos estudios han demostrado que la transferencia de mitocondrias entre diferentes células es un proceso que ocurre… en la salud y en la enfermedad. Por ejemplo, la transferencia de mitocondrias funcionales a células dañadas de un tejido por parte de las células sanas vecinas puede favorecer la su recuperación, promoviendo la culminación de procesos de inflamación y la restauración de la homeostasis. Es decir, si bien no es un proceso que ocurra con demasiada frecuencia, existen varias condiciones, favorables y perniciosas, en las que algunas células son capaces de transferir mitocondrias a otras células. De esta forma, el reciente estudio de Ikeda y colaboradores encontró que las mitocondrias que las células cancerosas le transfieren a las células T infiltrantes poseen mutaciones en su ADN que inducen anomalías metabólicas y senescencia. Es decir, las células cancerosas le “obsequian” a las células T que se infiltran en los tumores, mitocondrias defectuosas que inhabilitan la formación de la memoria inmune de las células T y que sufren envejecimiento y deterioro prematuro. Las células T infiltrantes han sido atacadas por el enemigo intimo: mitocondrias deterioradas. Y lejos de mejorar, la situación empeora.

Se entiende por “homoplasmia” al estado en el que el genoma de TODAS las mitocondrias (ADN mitocondrial o mtADN) de las células eucariotas es IDENTICO. En tejidos normales y saludables, todas las mitocondrias son homoplásmicas. Lo que Ikeda y colaboradores encontraron es francamente fascinante. Las mitocondrias que las células cancerosas le transfieren a las células T son diferentes. Bajo condiciones normales, las mitocondrias de las células T infiltrantes de tumores sufren de un proceso conocido como mitofagia en el que las mitocondrias dañadas o disfuncionales, como las senescentes, son removidas. Sin embargo, las mitocondrias transferidas por las células cancerosas no sufren mitofagia debido a que se les ha adherido una molécula, conocida como USP30, que inhibe este proceso. El punto culminante de esta tragedia molecular se alcanza en el momento en que la población de mitocondrias “defectuosas” que han sido transferidas de células cancerosas a las células T infiltrantes comienzan a ser homoplásmicas. Así, mientras que las mitocondrias de células cancerosas no sufren mitofagia, las mitocondrias propias de las células T siguen sometidas a este proceso y lenta, pero inexorablemente, son reemplazadas por las defectuosas. No hay forma de que las células T se recuperen de este ataque: su fuente de energía ha sido “restituida” por otra ineficiente e insuficiente. La suerte de estas células de defensa ha sido echada. Al no haber respuesta, el cáncer, con la complicidad de las mitocondrias defectuosas que donó, es el vencedor.

Estos hallazgos revelan un mecanismo hasta ahora desconocido de evasión inmunitaria del cáncer a través de la transferencia mitocondrial. Y, por supuesto, entenderlos seguramente contribuirá al desarrollo de inmunoterapias contra el cáncer en un futuro.

Vivimos tiempos en los que, pese a ciertas políticas globales con tonos populistas, restrictivas y xenófobas, y a incomprensibles y escandalosos recortes presupuestales, el conocimiento científico continúa avanzando rápidamente y sin interrumpirse (afortunadamente). Hacer ciencia, es un proceso incesante y dinámico impulsado por la curiosidad humana y la interminable búsqueda de respuestas para entender el mundo que nos rodea. Los resultados de esta extraordinaria, divertida e interesante actividad nos brindan un conocimiento profundo del universo, del mundo, de nosotros y de los seres con los que compartimos nuestra vida. Debe quedar claro que la ciencia es una actividad cautivadora cuyos resultados suelen ser sublimes… pero, hoy en día, debemos reconocer que la ciencia es especialmente… necesaria.

Referencias

Ikeda, H., Kawase, K., Nishi, T., Watanabe, T., Takenaga, K., Inozume, T., Ishino, T., Aki, S., Lin, J., Kawashima, S., Nagasaki, J., Ueda, Y., Suzuki, S., Makinoshima, H., Itami, M., Nakamura, Y., Tatsumi, Y., Suenaga, Y., Morinaga, T., Honobe-Tabuchi, A., Ohnuma, T., Kawamura, T., Umeda, Y., Nakamura, Y., Kiniwa, Y., Ichihara, E., Hayashi, H., Ikeda, J.I., Hanazawa, T., Toyooka, S., Mano, H., Suzuki, T., Osawa, T., Kawazu, M., y Togashi, Y. (2025).  Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature, 638(8049), 225-236. doi: 10.1038/s41586-024-08439-0.

Li, C., Cheung, M.K.H., Han, S., Zhang, Z., Chen, L., Chen, J., Zeng, H., y Qiu, J. (2019). Mesenchymal stem cells and their mitochondrial transfer: a double-edged sword. Bioscience Reports, 39(5), BSR20182417. doi: 10.1042/BSR20182417.

Scharping, N.E., Menk, A.V., Moreci, R.S., Whetstone, R.D., Dadey, R.E., Watkins, S.C., Ferris, R.L., y Delgoffe, G.M. (2016). The tumor microenvironment represses T cell mitochondrial biogenesis to drive intratumoral T cell metabolic insufficiency and dysfunction. Immunity, 45(2), 374-388. doi: 10.1016/j.immuni.2016.07.009.