Nuevo modelo terapéutico, potencialmente inocuo, para ciertos tipos de cánceres agresivos

Tema. A finales del 2024, investigadores del St. Jude Children's Research Hospital (Memphis, Tennessee, EUA), lograron un avance significativo en el tratamiento del cáncer. Descubrieron que, al eliminar una segunda proteína específica que regula la proliferación celular, es posible revertir ciertas células tumorales a su identidad celular normal. Este descubrimiento podría tener profundas implicaciones para las terapias contra el cáncer y la comprensión de la biología tumoral.

Para entender este prometedor hallazgo, debemos saber que los protooncogenes son genes que desempeñan un papel fundamental en el crecimiento y la división normal de células eucariotas (Arpa, 2024a). Estos genes codifican proteínas que actúan como señales de inicio de la proliferación celular, promoviendo el crecimiento y la división de las células cuando es necesario. Los oncogenes se originan a partir de protooncogenes y pueden convertir una célula normal en una célula cancerosa (Fig. 1).

Figura 1. Representación esquemática de la trasformación de una célula normal a una célula cancerosa mediada por la activación de un oncogén (elaborado con Canva).

Una vez activado, un oncogén puede promover el crecimiento celular descontrolado, ya sea: a) estimulando la división celular de manera excesiva, lo que lleva a la formación de un tumor; b) disminuyendo la apoptosis (muerte celular programada) permitiendo que las células dañadas sobrevivan y se multipliquen; c) estimulando la formación de nuevos vasos sanguíneos lo que proporciona a las células tumorales los nutrientes y oxígeno necesarios para crecer (aumentando la angiogénesis); y d) promoviendo la capacidad de las células tumorales para invadir tejidos vecinos y diseminarse a otras partes del cuerpo (invasión y metástasis) (Fig. 2).

Figura 2. Representación esquemática de las fases involucradas en la formación de un tumor canceroso (modificado de Arpan, 2024b).

En la investigación de Radko-Juettner et al. (2024) se consideraron cánceres de células mutantes en SMARCB1, que son tumores malignos altamente mortales que se inician por la inactivación de una proteína que forma parte del complejo global de remodelación de la cromatina BAF (también conocido como SWI/SNF). La pérdida de la proteína SMARCB1 (o su función) se ha relacionado con el inicio de cánceres como: 1) el Tumor Rabdoide Maligno (MRT), 2) el Tumor Rabdoide Teratoide Atípico (ATRT) y más recientemente, 3) el Carcinoma Medular Renal (CRM). Estos tumores con deficiencia de SMARCB1 son notablemente estables, por lo que brindan información clave sobre los mecanismos epigenéticos que regulan el cáncer (Cooper y Hong, 2022). Ante la falta de drogas objetivo y la alta mortalidad asociada con los tumores deficientes en SMARCB1, Wang et al. (2017) realizaron una investigación dirigida a comprender los mecanismos de transformación y proliferación de tumores. Su investigación concluyó que el potencial tumoral asociado a la pérdida de SMARCB1 surge de la potenciación aberrante de su promotor, seguida de un control transcripcional disfuncional. Como se observa en la figura 3, SMARCB1 es fundamental para la estabilidad de BAF sobre la cromatina y los potenciadores en todo el genoma. La rápida activación y represión dependiente de BAF de promotores y potenciadores bivalentes (superpotenciadores -SP- y potenciadores típicos -PT-), permite una exquisita regulación temporal (Fig. 3).

Para generar conocimientos sobre los mecanismos y consecuencias de la mutación SMARCB1 (e identificar vulnerabilidades) Radko-Juettner et al. (2024) estudiaron 14 líneas celulares mutantes SMARCB1 y encontraron que el factor 5 asociado al gen DDB1-CUL4 (DCAF5), que se ha estudiado muy poco, es necesario para la supervivencia de los cánceres mutantes SMARCB1. Los investigadores mostraron que DCAF5 tiene una función de control de calidad para los complejos SWI/SNF y promueve la degradación de complejos SWI/SNF ensamblados de forma incompleta en ausencia de SMARCB1 (Fig. 4). Después del agotamiento de DCAF5, los complejos SWI/SNF deficientes en SMARCB1 se acumulan, se unen a los loci objetivo y restauran la expresión génica (mediada por SWI/SNF) a niveles suficientes para revertir el cáncer, incluso, en animales vivos. Como consecuencia, el cáncer no se debe a la pérdida de la función SMARCB1 por si misma, sino por la degradación de los complejos SWI/SNF mediada por DCAF5.

Figura 4. Modelo del mecanismo de pérdida de DCAF5 en células RT. DCAF5 tiene una función de control de calidad para complejos SWI/SNF. La perdida del supresor de tumores SMARCB1 desencadena que DCAF5 degrade el residuo del complejo SWI/SNF (panel izquierdo). La inactivación dirigida del DCAF5 rescata sustancialmente la función SWI/SNF, lo que resulta en la restauración de las modificaciones activas de las histonas en potenciadores acompañados de restauración de la expresión génica mediada por SWI/SNF (panel derecho) (inspirado en Radko-Juettner et al., 2024).

Por ejemplo, la reintroducción de la proteina SMARCB1 en líneas celulares MRT (celulas tumorales de medula renal) aumenta significativamente la localización de sitios en el potenciador distal y promueve marcas potenciadoras activas. Al promover estas marcas epigenéticas activadoras, como H3K27ac y H3K4me1, los potenciadores facilitan la expresión de genes diana al promover la formación del complejo de preiniciación PBAF. De la misma forma, PBAF liga preferentemente a promotores bivalentes tras la expresión de SMARCB1 y promueve la transcripción de los genes diana. BAF es capaz de promover la expresión de genes transcripcionalmente preparados en cuestión de minutos, mediante la eliminación de proteínas represioras (p ej. del Complejo Polycomb -PRC2-) y su marcas represiva (p ej. H3K27me3), tanto de promotores como de potenciadores. La rápida activación y represión de promotores bivalentes y potenciadores, dependiente de BAF, permiten una exquisita regulación temporal de los genes.

El grupo de St. Jude descubrió que DCAF5 es esencial para los tumores rabdoides a los que les faltaba SMARCB1. Inicialmente, identificaron DCAF5 como objetivo, y posteriormente eliminaron genéticamente o degradaron químicamente el DCAF5, encontrando que en cualquiera de las dos situaciones las células cancerosas volvieron a un estado no canceroso y persistieron en células cultivadas a largo plazo; el mismo comportamiento se observó en un modelo in vivo en el que se usaron ratones como sujetos de estudio.

Es importante resaltar, que desde una perspectiva terapéutica los resultados de Radko-Juettner et al. (2024) son fascinantes, ya que DCAF5 es parte de una familia más grande de proteínas DCAF que han demostrado ser dirigidas por fármacos. Este grupo también encontró que cuando DCAF5 no está presente en ratones sanos, no hay efectos adversos sobre su salud, por lo que DCAF5 podría ser atacada con fármacos matando a las células cancerosas sin afectar a las células sanas. Por lo tanto, apuntar a DCAF5 tiene el potencial de evitar la toxicidad de la radiación o la quimioterapia, lo que sugiere una ventana terapéutica segura.

Conclusiones

La mutación de SMARCB1 desactiva los programas genéticos que previenen el desarrollo del cáncer. Dirigir terapias hacia DCAF5 permite reactivar dichos programas, revirtiendo el estado tumoral. Además, este hallazgo abre la puerta al estudio de estrategias similares en otros tipos de cánceres asociados con la pérdida de supresores tumorales.

Referencias

Arpan. 2024a. Proto oncogens. Animated biology With Arpan. Consultado 29/01/2025.

Arpan. 2024b. Neoplasia. Animated biology With Arpan. Consultado 04/02/2025.

Cooper GW., Hong AL. 2022. SMARCB1-Deficient Cancers: Novel Molecular Insights and Therapeutic Vulnerabilities. Cancers, 14(15): 3645.

Radko-Juettner S., Yue H., Myers JA. et al. 2024. Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF. Nature, 682:442–449.

Wang X., Lee RS., Alver BH., et al. 2017. SMARCB1-mediated SWI/SNF complex function is essential for enhancer regulation. Nat Genet., 49(2):289-295.