El misterio sin resolver de las bóvedas celulares

Tema: Se aborda el descubrimiento de una partícula que se encuentra en todas nuestras células llamada bóveda. Aunque han transcurrido décadas desde su descubrimiento, aún se desconoce su función. Sin embargo, estas partículas tienen una forma y características que permiten su aprovechamiento biotecnológico en materia de biomedicina y remediación del medio ambiente.

1. Introducción

Desde nuestra educación básica aprendemos sobre las células. Pero ¿sabías que muchos detalles de su funcionamiento se desconocen y continúan investigándose? Aquí, comentaremos un componente celular que no nos enseñan en la escuela, sencillamente porque su tarea (función) se desconoce; aun así, este componente está adquiriendo notoriedad debido a su potencial aplicación práctica para beneficio del humano a través de la biotecnología.

Todos los seres vivos estamos formados por células, que son unidades pequeñas, rodeados por membranas y que contienen los componentes necesarios para llevar a su función además de producir copias de sí misma. Las células de los organismos eucariotas (animales, plantas y hongos) contienen organelos celulares. Estos orgánulos, son estructuras que están dentro de las células (Fig. 1) y le permiten llevar a cabo funciones tan vitales como: la respiración, metabolismo, eliminar desechos celulares, elaborar moléculas vitales, entre muchas otras. Aún con los importantes descubrimientos de las últimas décadas, que han permitido conocer a gran detalle la organización y funcionamiento de las células, aun existen preguntas sin resolver que continúan maravillando a los científicos; uno de los grandes misterios son las bóvedas celulares.

Figura 1. Micrografía electrónica de bóvedas de hígado de rata teñidas negativamente. La barra representa 100 nm (Tomado de Kedersha et al. 1991). 

2. ¿Qué son las bóvedas celulares?

Las bóvedas son las partículas más grandes creadas por nuestras células, 3 veces más grandes que los ribosomas, que son los orgánulos encargados de fabricar las proteínas celulares. Las bóvedas son muy abundantes (aproximadamente hay 10,000 unidades por célula) y evolutivamente están muy conservadas, encontrándose de forma generalizada las células de los animales. Estas estructuras celulares fueron descubiertas en 1986, en el laboratorio del investigador Leonard Rome en la Universidad de California en los Ángeles (UCLA) y observadas bajo el microscopio por Nancy Kedersha (Fig. 2). Las bóvedas son estructuras ovoides, muy parecidas a las bóvedas en los techos formadas por arcos de las catedrales (de ahí su nombre). Sin embargo, tras décadas de investigación, aún se desconoce su función. Algunas de las hipótesis al respecto, consideran funciones como: 1) Transbordadores para movilizar otros componentes celulares, o 2) Desechar moléculas dañinas. Sin embargo, tras la falta de resultados, estos supuestos fueron perdiendo fuerza.

Figura 2. La proteína antitumoral CCL21 es cargada en la bóveda mediante la inserción de la región INT. Las partículas cargadas pueden ser inyectadas en la masa del tumor donde pueden estimular la respuesta antitumoral dependiente de las células inmunes de tipo T. Esta respuesta depende de la asociación de CCL21 con sus receptores al nivel de las células dendríticas, centinelas del sistema inmune. Creado con BioRender.com.

Uno de los hallazgos principales obtenidos al realizar experimentos con ratones, al eliminar de su genoma la información genética necesaria para fabricar las bóvedas, se observó que a pesar de ello se producen individuos sanos y capaces de reproducirse, sin daño aparente en ningún tejido. Este fue un resultado inesperado para una partícula que podría ser de vital importancia para la célula. A pesar de que la investigación sobre la función básica de las bóvedas no ha llegado a materializarse, la historia ha tenido un giro novedoso. Resulta ser que, por su forma ovalada y su interior hueco, además de tener una constitución bioquímica relativamente simple, son considerados como contenedores ideales para emplearse como transportadores para aplicaciones biotecnológicas. El reto tecnológico de las bóvedas implica su fabricación para usarlas principalmente en la medicina. El Dr. Rome fundó Vault Pharma, que es la empresa pionera en su aplicación. A continuación, abordaremos los principios teóricos que sustentan una aplicación bajo investigación: su uso como transportadores de moléculas usadas en terapias para combatir tumores.

3. Estructura de las bóvedas y su aplicación biotecnológica

Las bóvedas son partículas de ribonucleoproteína (proteínas + ácidos nucleicos) que se encuentran en el citoplasma de las células eucariotas. Cada bóveda esta constituida por 78 copias de una proteína principal (o MVP por Major Vault Protein), las cuales se alinean entre sí mediante interacciones formando la estructura tipo barril que es característica de estas partículas. Además, de la VMP, las bóvedas contienen otras dos proteínas: una poli-ADP-ribosa de la bóveda (o VPARP por vault poly-(ADP-ribose) de la que dos copias se empacan al interior del barril formando anillos y una proteína-1 asociada a la telomerasa (o TEP1 por telomerase-associated protein 1), ademas de pequeñas moléculas de ARN no traducidas de aproximadamente 100 bases.

Para su aplicación práctica, las bóvedas se producen mediante tecnología recombinante. Esta estrategia permite la manipulación y alteración de información genética para producir proteínas con características distintas a las originales. En una maniobra biotecnológica, se reemplaza la proteína VPARP con la proteína que se pretende transportar; la condición es mantener intacta la región del INT que permitirá la interacción entre la nueva proteína y la MVP.

Los tumores sólidos a menudo pasan desapercibidos por las células guardianas y aptas para aniquilar células cancerosas. Esto se debe a que muchas células cancerosas emiten pocas señales capaces de alertar al sistema inmune. Una idea novedosa consiste utilizar bóvedas como unidades de empaquetamiento y transporte de CCL21 que es una molécula capaz de atraer a células del sistema inmune que han demostrado potencial terapéutico en la lucha contra tumores. Para producir bóvedas cargadas con CCL21, actualmente se emplea a la levadura del pan (Saccharomyces cerevisiae), insertando en ella la información genética para la fabricación de la bóveda (VMP) y de CCL21 con el fragmento INT. Al ser inyectadas en los tumores, se espera que las bóvedas cargadas de CCL21 puedan movilizar a las células dendríticas, centinelas del sistema inmune, para suscitar una respuesta antitumoral (Fig. 2). Por supuesto que, como toda terapia bajo investigación, estas partículas deberán pasar pruebas en temas de seguridad, eficacia de los mecanismos planteados y combinación con otras terapias disponibles.

Una gran ventaja que tiene el uso de bóvedas es que, aunque la producción se lleve a cabo en levaduras, las proteínas son de naturaleza humana. Además, las bóvedas tienen otros potenciales biotecnológicos, como su uso para encapsular factores biológicos empleados en la remediación de ambientes contaminados.

4. Conclusiones

El misterio de las bóvedas continua a la espera de un científico inspirado para revelar su función biológica y que finalmente estas partículas puedan alcanzar un lugar en nuestros libros de texto. Por el momento, resulta muy interesante conocer a cerca de la aspiración científica para su aprovechamiento.

5. Referencias

1. Rome, L., Kedersha, N. y Chugani, D. (1991). Unlocking vaults: organelles in search of a function. Trends in Cell Biology, 1(2-3), 47-50.

2. Kedersha, N. y Rome, L. (1986). Preparative agarose gel electrophoresis for the purification of small organelles and particles. Analytical Biochemistry, 156(1), 161-170.

3. https://vaultpharma.com/

4. Kedersha, N.L., Heuser, J.E., Chugani, D.C., y Rome, L.H. (1991). Vaults. III. Vault ribonucleoprotein particles open into flower-like structures with octagonal symmetry. The Journal of Cell Biology, 112, 225 - 235.