Descubrimientos sobre la Regulación del Sistema Inmunitario: El Nobel de Fisiología o Medicina 2025

Tema: Shimon Sakaguchi, Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 por sus descubrimientos pioneros relacionados con la tolerancia inmunitaria periférica. Identificaron las células T reguladoras (T-reg) del sistema inmunitario, que actúan como "guardianes de seguridad" para evitar que el sistema inmunitario ataque a los propios órganos del cuerpo. Esta investigación ha impulsado de forma fundamental la comprensión de cómo se mantiene la tolerancia inmunitaria fuera del timo (más allá de la tolerancia central), lo que ha abierto nuevas vías para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, cáncer y complicaciones posteriores a trasplantes de células madre. Sus descubrimientos han sentado las bases para un nuevo campo de investigación en regulación inmunitaria y terapias clínicas en curso.

Figura 1. Sakaguchi, Brunkow y Ramsdell  ganan el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 por sus aportaciones a la comprensión de la Tolerancia Inmunitaria Periférica (Fuente: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/

https://www.nature.com/articles/d41586-025-03193-3)

1. Proceso de cómo se fue dando la investigación que conllevo al Nobel de Fisiología/Medicina 2025

Fase I. El primer descubrimiento clave lo realizó Sakaguchi en 1995. En aquel entonces, los científicos creían que la tolerancia inmunitaria surgía de la eliminación de células inmunitarias dañinas del timo mediante un proceso conocido como tolerancia central. Sakaguchi descubrió una clase de células inmunitarias, entonces desconocida, que podía proteger al organismo de las enfermedades autoinmunes. En concreto, él y su equipo descubrieron que las células T CD4+ que expresaban CD25 podían actuar como reguladoras del sistema inmunitario. Sakaguchi se inspiró en experimentos anteriores que demostraban que los ratones a los que se les extirpaban los timos tres días después del nacimiento presentaban un sistema inmunitario hiperactivo, lo que conducía al desarrollo de diversas enfermedades autoinmunes. En la década de 1980, aisló células T y las inyectó en ratones sin timo, observando que algunas células T parecían proteger contra las enfermedades autoinmunes. En experimentos posteriores, Sakaguchi intentó activar el sistema inmunitario del ratón utilizando células T auxiliares que contienen la proteína CD4 en su superficie. Cuando estos experimentos fracasaron, Sakaguchi se convenció de que debían existir diferentes tipos de células T CD4. Esto condujo al descubrimiento, descrito en su influyente artículo de 1995, de una nueva clase de células T (las células T reguladoras) que contenían proteínas CD4 y CD25 en su superficie.

Fase II. La investigación de Brunkow y Ramsdell proporcionó evidencia que respalda la existencia de células T reguladoras. Posteriormente, centraron su atención en los llamados “ratones con caspa”: ratones macho portadores de una mutación que les provoca el desarrollo de una enfermedad autoinmune específica. Intrigados por los mecanismos moleculares subyacentes a esta enfermedad, Brunkow y Ramsdell creyeron que podría aportar nuevos conocimientos sobre los mecanismos de las enfermedades autoinmunes. Identificaron una mutación en un gen de estos ratones, al que denominaron “forkhead box P3“ (Foxp3). En 2001, publicaron un artículo en Nature Genetics que demostraba que la mutación en este gen en humanos causa una enfermedad autoinmune rara, el síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al cromosoma X (IPEX), y explicaron la patogénesis de los ratones con caspa.

Fase III. Dos años después de que Brunkow y Ramsdel publicaron sus hallazgos, Sakaguchi demostró que Foxp3 se expresa selectivamente en los linfocitos T CD4+CD25+ y que, al introducir Foxp3 en los linfocitos T CD4+ mediante un retrovirus, logró convertir los linfocitos T CD4+ convencionales en los linfocitos T que había identificado previamente. Su investigación demostró que estas células (ahora denominadas linfocitos T reguladores) pueden actuar como protectoras de otras células inmunitarias, impidiendo que dañen el organismo.

2. Linfocitos T reguladores y sus mecanismos de acción

Los linfocitos T reguladores (Treg) son un subgrupo especializado de linfocitos T que desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria y la prevención de enfermedades autoinmunes, suprimiendo la activación y proliferación de otras células inmunitarias que podrían atacar tejidos propios. Sus características clave son la expresión de CD4, CD25 y el factor de transcripción FOXP3, esencial para su desarrollo y función supresora.

Los Treg suprimen la respuesta inmunitaria mediante múltiples mecanismos, entre los más relevantes se pueden mencionar:

• Secreción de citocinas inhibidoras como la interleucina-10 (IL-10), el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y la IL-35, inhibiendo así la activación inmunitaria.

• Lisis de células diana a través de las vías de la granzima y la perforina, destruyendo directamente las células inmunitarias efectoras.

• Las alteraciones metabólicas, como la depleción de IL-2 y la producción de adenosina, privan a los linfocitos T efectores de importantes factores de crecimiento e inhiben su función. Regulan la maduración y la función de las células dendríticas, limitando su capacidad para activar otras células inmunitarias.

Mediante estos mecanismos, las células Treg mantienen la tolerancia inmunitaria periférica (previniendo la autoinmunidad) y ayudan a controlar las respuestas inflamatorias. Sin embargo, también pueden limitar las respuestas inmunitarias beneficiosas, como la inmunidad antitumoral. La disfunción o deficiencia de células Treg puede provocar enfermedades autoinmunes graves, lo que pone de relieve su papel regulador en la homeostasis inmunitaria (Vignali et al., 2008; Grover et al., 2021; Dikiy y Rudensky, 2023).

3. Foxp3 controla el desarrollo de las células T reguladoras

El gen Foxp3 codifica un factor de transcripción que es un regulador clave del desarrollo, la identidad y la función supresora de las células Treg. Como factor específico de linaje, Foxp3 programa las células T para que se conviertan en Treg en lugar de células T convencionales. Los mecanismos por los cuales Foxp3 regula el desarrollo de las células Treg incluyen:

• Foxp3 se une a las regiones reguladoras de múltiples genes, activando o reprimiendo directamente su transcripción, estableciendo así programas de expresión génica específicos para las células Treg.

• Foxp3 reprime genes involucrados en la activación convencional de las células T (como Il2 e Ifng), suprimiendo así las respuestas inmunitarias efectoras. 

• Foxp3 recluta complejos modificadores de la cromatina (histonas acetiltransferasas y desacetilasas) para alterar el estado de la cromatina, activando o reprimiendo así la expresión génica.

• La expresión de Foxp3 se induce en las células Treg en desarrollo a través de una vía de señalización que involucra factores de transcripción, como c-Rel, miembro de la familia NF-κB, NFAT, CREB, STAT5 y otros factores de transcripción que se unen a elementos reguladores en el locus Foxp3.

• Los mecanismos epigenéticos, como la hipometilación del ADN de ciertas secuencias no codificantes conservadas dentro del locus Foxp3, estabilizan la expresión de Foxp3 y la identidad de las células Treg.

• Las modificaciones postraduccionales de Foxp3, como la acetilación, la ubiquitinación y la fosforilación, regulan su unión al ADN y su actividad reguladora transcripcional.

La expresión de Foxp3 por sí sola es necesaria para la función completa de las células Treg, pero no es suficiente, ya que otros programas epigenéticos también contribuyen a la identidad estable y la función supresora de las células Treg. En resumen, Foxp3 induce y mantiene un entorno transcripcional y epigenético que configura una célula inmunitaria tolerogénica, suprimiendo específicamente otras células inmunitarias para mantener la homeostasis inmunitaria y prevenir la autoinmunidad (Hori, 2021; Golzari-Sorkeh y Zúñiga-Pflücker, 2023).

4. Terapia Clínica en la investigación de la tolerancia inmune periférica

Las terapias clínicas en la investigación de la tolerancia inmunitaria periférica se centran principalmente en el aprovechamiento o la modulación de las células T reguladoras (Treg) y sus mecanismos asociados para controlar las enfermedades autoinmunes, prevenir el rechazo de trasplantes y mejorar el tratamiento del cáncer.

Entre los principales enfoques terapéuticos emergentes se incluyen:

• Vacunas tolerogénicas: Estas vacunas buscan inducir una tolerancia inmunitaria específica al antígeno dirigiéndose a autoantígenos, promoviendo así las respuestas de las Treg o induciendo anergia en las células T autorreactivas patógenas. Algunos ejemplos incluyen vacunas de péptidos y proteínas que se están probando en enfermedades como la esclerosis múltiple (EM). Varios ensayos clínicos han demostrado seguridad y reducción de la actividad de la enfermedad, aunque algunos ensayos han enfrentado desafíos asociados con respuestas inmunitarias adversas. 

• Terapia con células Treg: El uso de células Treg expandidas o modificadas ex vivo para restaurar la tolerancia inmunitaria está cobrando impulso en ensayos clínicos para enfermedades autoinmunes y la enfermedad de injerto contra huésped postrasplante. Estas terapias buscan aumentar el número y la función supresora de las células Treg en los pacientes. 

• Terapias basadas en interleucina-2 (IL-2): La interleucina-2 en dosis bajas (IL-2 LD) expande selectivamente las células Treg in vivo, mejorando así la tolerancia inmunitaria sin suprimir la función inmunitaria general. Este enfoque ha demostrado ser prometedor en estudios clínicos para diversas enfermedades autoinmunes.

• Enfoques basados ​​en nanopartículas: Las nanopartículas cargadas con autoantígenos y adyuvantes tolerogénicos pueden utilizarse para dirigirse a las células dendríticas, promoviendo la inducción de células Treg y otras células inmunitarias reguladoras, aliviando así la inflamación autoinmune en estudios preclínicos y clínicos iniciales.

Estas terapias priorizan la especificidad antigénica para evitar la inmunosupresión sistémica y se centran en restablecer el equilibrio inmunitario mediante la mejora de los mecanismos de tolerancia periférica identificados mediante la investigación de las células Treg. A pesar de los avances, muchos enfoques aún requieren mayor validación clínica para garantizar su eficacia y seguridad, y la sincronización del tratamiento, la identificación de biomarcadores y la caracterización individual de la enfermedad siguen siendo un desafío (Moorman et al., 2021; Gholijani et al., 2024; Mukherjee, 2025; Han et al., 2025).

5. El impacto del Premio Nobel en las prioridades de investigación de enfermedades autoinmunes

El Premio Nobel de 2025 se otorgará por descubrimientos relacionados con la tolerancia inmunitaria periférica y los linfocitos T reguladores, lo que se espera que cambie significativamente las prioridades de investigación en enfermedades autoinmunes. Estos objetivos abordan lo siguiente: profundizar la investigación sobre los linfocitos T reguladores (Treg) para comprender mejor cómo aprovechar o mejorar sus funciones inmunosupresoras para prevenir o tratar enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide; acelerar el desarrollo y los ensayos clínicos de terapias basadas en Treg, incluidas terapias celulares, vacunas de tolerancia y productos biológicos dirigidos a las vías de tolerancia, con el objetivo de lograr tratamientos que sean más efectivos, más duraderos y tengan menos efectos secundarios que la inmunosupresión convencional; y ampliar la investigación sobre la regulación molecular y genética de los Tregs, incluido Foxp3 y las vías relacionadas.El Premio Nobel busca identificar nuevas dianas farmacológicas y biomarcadores para la tolerancia inmunitaria y la progresión de enfermedades; investigar los mecanismos precisos de la ruptura de la tolerancia periférica para desarrollar terapias personalizadas que restablezcan el equilibrio inmunitario sin comprometer la defensa contra infecciones ni la inmunidad antitumoral; y promover enfoques interdisciplinarios que combinen la inmunología, la genómica, la epigenética y la ciencia clínica para traducir estos descubrimientos fundamentales en nuevas terapias y diagnósticos. Al destacar la importancia de la tolerancia inmunitaria periférica, es probable que el reconocimiento del Premio Nobel inspire financiación adicional, colaboraciones e investigación traslacional dirigida a las enfermedades autoinmunitarias, la modulación de la inmunoterapia contra el cáncer y la prevención del rechazo de trasplantes, con el objetivo final de transformar la evolución de los pacientes (https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/).

6. Literatura citada

7. Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, Wilkinson JE, Galas D, Ziegler SF, Ramsdell F. (2001). Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nature Genetics 27(1):68-73.  doi: 10.1038/83784.

8. Dikiy S, Rudensky AY  (2023). Principles of regulatory T cell function. Immunity 56:240-255. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761323000146

9. Gholijani N, Daryabor G, Kahmini FR. (2024). T cell-Intrinsic Peripheral Tolerance: A Checkpoint Target to Treat Autoimmunity. J Cell Immunol 6(2):87-97.

10. Golzari-Sorkheh M, Zúñiga-Pflücker JC.  (2023). Development and function of FOXP3+ regulators of immune responses. Clinical and Experimental Immunology 213:13–22. https://doi.org/10.1093/cei/uxad048

11. Grover P, Goel PN and Greene MI (2021). Regulatory T Cells: Regulation of Identity and Function. Front. Immunol. 12:750542. doi: 10.3389/fimmu.2021.750542

12. Han L, Wu T, Zhang Q, Qi A, Zhou X.  (2025). Immune Tolerance Regulation Is Critical to Immune Homeostasis. Journal of Immunology Research 2025: Article ID 5006201. https://doi.org/10.1155/jimr/5006201

13. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. (2003). Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science 299(5609):1057-61. doi: 10.1126/science.1079490

14. Hori S. (2021). FOXP3 as a master regulatory of Treg Cells. Nature Reviews Immunology 21:618-619. https://www.nature.com/articles/s41577-021-00598-9

15. Moorman CD, Sohn SJ and Phee H (2021) Emerging Therapeutics for Immune Tolerance: Tolerogenic Vaccines, T cell Therapy, and IL-2 Therapy. Front. Immunol. 12:657768. doi: 10.3389/fimmu.2021.657768

16. Mukherjee A. (2025). Reprogramming immunity: Emerging therapeutic frontiers and clinical trial advances of CAR-T cell therapy in autoimmune diseases. Clinical Immunology Communications 8:60–74. https://doi.org/10.1016/j.clicom.2025.09.003

17. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda MJ. (1995). Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. Journal of Immunology 155(3):1151–1164.

18. Vignali DAA, Collison LW, Workman CJ (2008). How regulatory T cells work. Nature Reviews Immunology 8:523-532. https://www.nature.com/articles/nri2343

19. Wildin RS, Ramsdell F, Peake J, Faravelli F, Casanova JL, Buist N, Levy-Lahad E, Mazzella M, Goulet O, Perroni L, Bricarelli FD, Byrne G, McEuen M, Proll S, Appleby M, Brunkow ME. (2001). X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nature Genetics 27(1):18-20. doi: 10.1038/83707.

 portada tomada de:

Swedish Ministry for Foreign Affairs

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