Ojos vemos, genes no sabemos

La vida cotidiana dista mucho de ser una interminable y estable sucesión de grandes ocasiones (nacimientos, graduaciones, bodas o ascensos). Esos momentos inolvidables suelen ser el resultado de la inapreciable confluencia de numerosos incidentes menores, aparentemente aislados, que, por sí solos, podrían parecer intrascendentes. Estos acontecimientos, invisibles por su futilidad, suelen actuar como catalizadores insustanciales de una compleja red de condiciones que alimenta la conquista de los triunfos limitados que alegran nuestras vidas. Tal vez entenderíamos mucho mejor las complejidades de la vida si nos dedicáramos a apreciar los incidentes imperceptibles que llenan nuestros días.

En 1856, se condujo a los anfiteatros anatómicos de la Facultad de Medicina de Granada, España, el cadáver de un sujeto de unos 40 años, de estatura regular y aparentemente bien proporcionado, para realizarle una autopsia. Para el asombro del encargado de realizar este procedimiento, el cadáver en cuestión presentaba una “atrofia congénita de testículos y miembro viril”. Dada la rareza del caso, el encargado llamó al conservador preparador de los museos anatómicos y al médico y profesor de anatomía, Aureliano Maestre de San Juan, para la realización de la autopsia. Lo que llamó la atención de los involucrados fue el tamaño extraordinariamente diminuto de ambos órganos (hipogonadismo, para testículos no funcionales, y microfalosomía, para penes anormalmente pequeños). Y como si la vida se burlara siniestramente de las lastimeras peculiaridades de dicho cadáver, las sorpresas no terminaron ahí. Luego de disectar la pelvis, Maestre de San Juan, como parte del procedimiento ordinario, procedió a abrir el cráneo y, tras levantar los lóbulos anteriores del cerebro, descubrió que su parte inferior carecía tanto de nervios olfatorios como del propio bulbo olfatorio. Es decir, como si no le faltaran pesares, el individuo que yacía en la fría plancha metálica de autopsias había sido incapaz de detectar olores (una condición llamada anosmia). Posteriormente, Maestre de San Juan indagó sobre las facultades olfativas de este sujeto y, a través del testimonio de la hermana del fallecido, confirmó que “Antonio nunca tuvo conciencia de los cuerpos olorosos, por lo que era notable cómo podía permanecer en cualquier paraje, aunque el olor en aquel punto fuera intolerable”. Maestre de San Juan publicó este hallazgo en la revista El Siglo Médico en 1856. 

Como si la vida se regodeara en hacer esta historia más penosa, en 1944 Franz Kallmann, un psiquiatra genetista alemán de origen judío (sic) que había sido alumno de Ernst Rüdin, uno de los más fervientes promotores de la política de higiene racial en la Alemania nazi, y que emigró a Estados Unidos, describió el síndrome de microgonadísmo y anosmia. Desde entonces, y de forma irónica, este desorden fue denominado síndrome de Kallmann, casi relegando al olvido a Aureliano Maestre de San Juan. Los giros sarcásticos de este relato no concluyen aquí. Por increíble que parezca, los sexólogos más apasionados de la época tomaron estos casos como prueba de que la nariz y el pene tenían más en común de lo que se pudiera haber supuesto (francamente, no logro entender que los llevó a relacionar ambos órganos). Y, paradójicamente, fue aún más insólito reconocer que de forma inesperada… tenían razón.

Los años pasaron y la vida continuó empeñándose en enredar esta historia. En 1991 dos grupos de investigación independientes publicaron un par de artículos en los que se identificó el gen causante del síndrome de Kallmann (hoy se sabe que son cerca de 20 genes los que pueden generar esta condición). El 10 de octubre de 1991, el grupo de la italiana Brunella Franco publicó un artículo en la revista Nature en el que el gen denominado (KALIG-1), localizado en una región específica del brazo corto del cromosoma X conocida como Xp22.3, se asoció al síndrome de Kallmann. Irónicamente, tan solo una semana después, el 18 de octubre de 1991, el grupo del francés Renaud Legouis, en un artículo publicado en la revista Cell, describe la localización cromosómica del gen ADMLX, candidato probable del síndrome de Kallmann, en la región Xp22.3 (por supuesto, KALIG-1 y ADMLX resultaron ser el mismo gen).

Poco a poco se ha logrado entender la forma en la que KAL-1 (el nombre definitivo actual para el gen que causa el síndrome de Kallmann) funciona y lo que ocurre si el gen sufre deleciones o mutaciones. Cuando el gen se “enciende”, poco después de las primeras cinco semanas desde que el óvulo es fecundado, justo en la región del cerebro del embrión que se convertirá en el bulbo olfatorio, comienza la síntesis de una proteína (anosmina). En condiciones normales, durante la sexta semana de vida del embrión, las neuronas olfatorias situadas en la nariz extienden sus axones hacia el cerebro. El extremo de estos axones, llamado cono de crecimiento, funciona como un “navegador” que es guiado hacia el bulbo olfatorio por la anosmina. Se podría decir que la anosmina funciona como un mapa químico que dirige y atrapa los conos de crecimiento de los axones de las neuronas olfatorias guiándolos desde la nariz hasta el bulbo olfatorio. Notablemente, los conos de crecimiento, unidos por la anosmina, a células vecinas servirán posteriormente como guía (una autopista) para que otras neuronas encuentren su camino hacia el cerebro. Sin embargo, en los embriones con un gen KAL-1 defectuoso, no se sintetiza la anosmina y los axones de las neuronas olfatorias no pueden “conectarse” con el bulbo olfatorio. Esto explica por qué la gente con síndrome de Kallmann no detecta olores. Y otro torcido giro de esta historia explica la razón por la que las personas con este desorden genético sufren microfalosomía e hipogonadismo. Curiosamente, las neuronas que producen la hormona liberadora de gonadotropina, conocidas como neuronas GnRH, responsables de regular el sistema reproductivo de los vertebrados, no nacen en el cerebro, sino en la nariz del embrión (que razón tenían los sexólogos). Normalmente, durante la octava semana de gestación, las neuronas GnRH inician un viaje desde la nariz del embrión hasta establecerse en el hipotálamo en la base cerebral. Para llegar a su destino final, las neuronas GnRH utilizan la “autopista” que tan amablemente “pavimentaron” los conos de crecimiento de las neuronas olfatorias y la anosmina semanas antes. Así, en las personas con síndrome de Kallmann, al no existir esta “autopista”, las neuronas GnRH nunca alcanzarán su objetivo (el hipotálamo) y serán incapaces de cumplir su misión: la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina. Sin la señal de esta hormona, la glándula pituitaria nunca secretará la hormona luteinizante y los testículos no madurarán y no producirán suficiente cantidad de la hormona sexual masculina, testosterona. El desarrollo genital masculino depende directamente de la presencia y la acción de andrógenos, como la testosterona, durante etapas críticas del desarrollo embrionario y de la infancia.

En nuestros genes está todo lo que somos, todo lo que fuimos y, muy probablemente, todo lo que seremos. La genética determina inevitablemente muchos aspectos de nuestra vida, pero, afortunadamente, no todos. Si bien en algún momento de la historia se tergiversó el papel de los genes en diferentes aspectos complejos de la vida del ser humano (la Alemania nazi consagró una supuesta supremacía racial), actualmente se reconoce la existencia de otra variable de gran peso que ayuda a definir nuestros rasgos físicos, sociales y psicológicos: el ambiente. Sin embargo, algunos de estos rasgos son definidos por factores que se desconocian, y dado que no podemos seleccionar ni los genes con los que viviremos el resto de nuestras vidas, ni el ambiente que nos rodeará, ni los factores que influyen en la expresión de los genes, algunas de nuestras características dependen solamente de tener “suerte” en la “lotería de la vida”.

Siempre ha quedado clara y se ha valorado la presencia de la figura materna en el desarrollo social y emocional de los hijos. Por ejemplo, de acuerdo con los estudios del Dr. Sarael Alcauter Solórzano del Instituto de Neurobiología de la UNAM, recién nacidos cuyas madres poseen un mayor nivel educativo muestran una maduración más avanzada de la red funcional cerebral. Además, varios estudios recientes han demostrado que la actividad física maternal antes y durante el embarazo genera beneficios claros en la salud metabólica, la función cognitiva y el rendimiento físico de los hijos. Pero una perspectiva más actual ha dirigido la atención hacia la influencia de la herencia paterna no genética. Un creciente número de estudios ha demostrado que la exposición paterna a cambios en la dieta, al estrés o a sustancias químicas extrañas puede transmitir características, como alteraciones del metabolismo, comportamientos o predisposición a enfermedades, a la descendencia de forma no genética. Aún más, hoy se considera plausible que modificaciones de las histonas espermáticas (proteínas en las que se enrolla el ADN para compactarlo en las células), la metilación del ADN y los ARN codifiquen información no genética. Además de esto, unas moléculas cortas de ARN (conocidas como pequeños ARN reguladores, con un tamaño no superior a los 200 nucleótidos) que no codifican proteínas, han sorprendido a la comunidad científica ya que, además de regular la expresión de los genes, han generado gran interes ya que desempeñan un papel crucial en la herencia de algunos rasgos inducidos por el ambiente mediante mecanismos epigenéticos. Estos mecanismos permiten que los organismos transmitan “recuerdos” de exposiciones ambientales (como la dieta, el estrés o las toxinas) a su descendencia sin alterar la secuencia del ADN subyacente. Así, la herencia paterna no genética, que en su día fue objeto de controversia, está ganando cada vez más aceptación. 

En un estudio reciente, Yin y colaboradores (2025) demostraron que los descendientes engendrados por ratones machos sometidos a entrenamiento intenso en ruedas giratorias por ocho semanas mostraron adaptaciones intrínsecas al ejercicio (mayor capacidad física) y parámetros metabólicos mejorados en comparación con la progenie de ratones sedentarios. Es decir, los descendientes de ratones ejercitados heredaron una mejor capacidad de resistencia al ejercicio y mejores rasgos metabólicos. Quedaba claro que los rasgos heredados no eran meramente genéticos. Entonces, al observar esto, los investigadores decidieron aislar pequeños ARNs reguladores de los espermas de ratones entrenados y sin entrenar e inyectarlos en cigotos normales. Los resultados fueron sorprendentes: la inyección de los pequeños ARNs reguladores aislados de padres ejercitados en cigotos normales generó progenie con los rasgos de los padres entrenados a nivel conductual, metabólico y molecular. Aún más, los investigadores descubrieron que varios pequeños ARNs reguladores que se sobreexpresaron en esperma de ratones ejercitados podrían “ligarse” al gen que codifica la proteína NCor1, un regulador selectivo de los receptores nucleares que actúa con las histonas deacetilasas para regular la expresión génica. Es decir, la unión de los pequeños ARNs reguladores al gen ncor1 fue suficiente para reducir su expresión, lo que hace que la progenie exhiba rasgos relacionados con la aptitud física de los machos ejercitados. Un hallazgo interesante de este estudio es que las crías hembras no mostraron una mejora en la resistencia con el ejercicio paterno, lo que podría sugerir que los beneficios del ejercicio paterno no se transmiten de manera uniforme, sino que probablemente implican mecanismos reguladores específicos para cada sexo. Otro punto que destaca en este estudio es el siguiente: el ejercicio paterno solo transmite los rasgos de mayor capacidad física y mejora metabólica  únicamente a la descendencia inmediata (conocida como F1), pero no a las generaciones posteriores. Esto llama la atención ya que, evolutivamente, la aptitud física de una población está ligada, inevitablemente, a las presiones selectivas a las que es sometida y que influyen en su supervivencia (como escapar de predadores) y reproducción (como asegurar recursos alimenticios). Así, fortalecer la aptitud física a lo largo de varias generaciones brindaría ventajas sobre la mera adaptación genética. Por supuesto, este es un primer acercamiento a los factores que regulan la herencia y falta mucho por entender e investigar, pero es suficientemente interesante para profundizar en él.

Referencias

Franco, B., Guioli, S., Pragliola, A., Incerti, B., Bardoni, B., Tonlorenzi, R., Carrozzo, R., Maestrini, E., Pieretti, M., Taillon-Miller, P., Brown, C.J., Willard, H.F., Lawrence, C., Graziella Persico, M., Camerino, G., y Ballabio, A. (1991). A gene deleted in Kallmann's syndrome shares homology with neural cell adhesion and axonal path-finding molecules. Nature, 353(6344):529-536. https://doi.org/10.1038/353529a0. 

Legouis, R., Hardelin, J.P., Levilliers, J., Claverie, J.M., Compain, S., Wunderle, V., Millasseau, P., Le Paslier, D., Cohen, D., Caterina, D., Bougueleret, L., Delemarre-Van de Waal, H., Lutfalla, G., Weissenbach, J., y Petit, C. (1991). The candidate gene for the X-linked Kallmann syndrome encodes a protein related to adhesion molecules. Cell, 67(2):423-435. https://doi.org/10.1016/0092-8674(91)90193-3.

Yin, X., Anwar, A., Yan, L., Yu, R., Luo, Y., Shi, L., Li, B., Chen, J., Liang, G., Chen, Y., Tang, J., Liang, J., Kan, Y., Zhang, Z., Zhou, X., Ma, J., Ji, C., Wang, Y., Zhang, Q., Li, J., Li, L., Zhao, X., Yin, F., Sheng, L., Chen, D., Zhang, T., Zhang, C.Y., y Chen, X. (2025). Paternal exercise confers endurance capacity to offspring through sperm microRNAs. Cell Metabolism, 37(11):2167-2184.e8. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.003.