Viagra: un fármaco emergente para el tratamiento de enfermedades más allá de la disfunción eréctil

Tema: Cuando comenzó la pandemia por COVID‑19, muchos laboratorios recuperaron compuestos de las quimiotecas farmacológicas ya desarrolladas (o las elaboraron) para ver si alguno de los fármacos de estas colecciones posee efectos antivirales contra el SARS‑CoV‑2, esto bajo la consideración de que hasta el 75% de los fármacos conocidos pueden tener nuevos usos terapéuticos, dándole una nueva vida a medicamentos existentes, siguiendo para ello protocolos de reposicionamiento de fármacos. Las estrategias de re-posicionamiento son la gran esperanza para muchas enfermedades raras. Estas enfermedades carecen de interés para la industria farmacéutica por su menor incidencia en comparación con otras patologías y, según la comunidad científica, el reposicionamiento permite disponer de tratamientos con un perfil de seguridad y eficacia conocido; esto se traduce en una aprobación para su uso en menor tiempo y con menos costes. En concreto, la aplicación de técnicas de reposicionamiento es, algunas veces, la única vía para el desarrollo de terapias para enfermedades raras (Campillo et al., 2021). De igual manera, las enfermedades emergentes también pueden hallar posibles soluciones gracias a esta vía de investigación. Recientemente se publicaron resultados de estudios muy prometedores del sildenafilo para el tratamiento de la encefalopatía neonatal y la enfermedad de Alzheimer.

1. Reposicionamiento de fármacos

A partir del 23 de junio de 2013 el Viagra, hecho a base del sildenafilo, ha dejado de pertenecer exclusivamente a la empresa descubridora: Pfizer. En consecuencia, este medicamento puede ser elaborado por otras compañías farmacéuticas y comercializado masivamente con la misma composición activa (citrato de sildenafilo) como un fármaco genérico, sin infringir ninguna patente. Lo que no se puede hacer, es denominarlo Viagra, ya que la empresa Pfizer sigue contando con la titularidad de la marca registrada (Wiki, 2024).

El reposicionamiento de fármacos se refiere a la identificación y el desarrollo de nuevos usos e indicaciones terapéuticas para fármacos ya existentes, es decir, seleccionar un fármaco que se utiliza para el tratamiento de una enfermedad determinada y estudiar si funciona para otra distinta. Se puede tratar de medicamentos ya aprobados para otro uso, medicamentos retirados del mercado (por efectos adversos o baja eficacia), o pueden ser fármacos que nunca fueron aprobados puesto que se quedaron en alguna de las fases de los ensayos clínicos sin llegar a comercializarse. La lógica del reposicionamiento de fármacos viene a raíz de que cada vez conocemos mejor las enfermedades, están más caracterizadas y vamos descubriendo sus alteraciones moleculares y las rutas de señalización implicadas. Así, si sabemos que un medicamento actúa sobre una ruta o una molécula concreta, y ahora ya sabemos que en otra enfermedad esa misma ruta está alterada, quizás podamos emplear este medicamento para esta otra enfermedad que antes no teníamos tan caracterizada. Evidentemente que el reposicionamiento tiene ventajas empresariales. Desarrollar una molécula totalmente nueva para una enfermedad concreta implica un coste muy elevado tanto en dinero como en tiempo. Se estima que, si se parte de cero, el desarrollo de un nuevo medicamento puede llevar de diez a quince años hasta que esté en el mercado, además de un costo de más de mil millones de dólares. Esta estimación incluye también el hecho de que muchas de las moléculas que se investigan se quedan en el camino, ya que no resultan ser tan eficaces, tienen efectos secundarios indeseables o presentan cualquier otro tipo de problemas que implican que no se puedan comercializar (Morán, 2021).

Figura 1. Posible estrategia de reutilización de medicamentos (Naylor y Schonfeld, 2014).

El reposicionamiento de fármacos presenta fundamentalmente tres grandes ventajas con respecto a la investigación y el desarrollo clásicos:

1. Tiempo: acorta el proceso de desarrollo de un fármaco en unos cinco o seis años.

2. Coste: implica un gran ahorro en el coste del desarrollo del fármaco.

3. Riesgo: disminuye el riesgo de que el fármaco no salga al mercado, o no sea válido.

En la actualidad, lo más habitual para iniciar estudios de reposicionamiento de fármacos es emplear la bioinformática y, más recientemente, la inteligencia artificial, para realizar esta búsqueda de una posible nueva indicación terapéutica para una molécula vieja. Lo que se hace es buscar, mediante algoritmos o programas bioinformáticos, coincidencias entre estructuras y funciones de proteínas de enfermedades con medicamentos ya conocidos (Morán, 2021).

2. Aplicaciones farmacológicas prometedoras del sildenafilo

Los inhibidores de la PDE5, incluidos el sildenafilo y el tadalafilo, se utilizan ampliamente para el tratamiento de la disfunción eréctil, la hipertensión arterial pulmonar y ciertos trastornos urológicos. Los estudios preclínicos demostraron efectos prometedores de los inhibidores de la PDE5 en el tratamiento del infarto de miocardio, la hipertrofia cardíaca, la insuficiencia cardíaca, el cáncer y la cardiotoxicidad asociada a medicamentos contra el cáncer, la diabetes, la distrofia muscular de Duchenne, la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones relacionadas con el envejecimiento. Muchos ensayos clínicos con inhibidores de la PDE5 se han centrado en los posibles beneficios cardiovasculares, anticancerígenos y neurológicos (Samidurai et al., 2022).

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¿Que es el sildenafilo?

El sildenafilo (Viagra) es un fármaco que se usa para tratar la disfunción eréctil en los hombres aumentando el flujo sanguíneo al pene. El sildenafilo se usa para mejorar la capacidad para hacer ejercicio en adultos (Liqrev, Revatio) y en niños (Revatio) con hipertensión arterial pulmonar (HAP; presión arterial alta en los vasos que llevan sangre a los pulmones) a partir de 1 año. El sildenafilo pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE, por sus siglas en inglés). El sildenafilo trata la HAP relajando los vasos sanguíneos de los pulmones para que la sangre fluya fácilmente (MedlinePlus, 2023).

Mecanismo de acción 

Parte del proceso fisiológico de la erección incluye al sistema nervioso parasimpático causando la liberación de óxido nítrico (NO, por sus siglas en inglés) en el cuerpo cavernoso del pene. El NO se une a los receptores de la enzima guanilato ciclasa, lo que deriva en niveles aumentados de guanosín monofosfato cíclico (GMPc), llevando a una relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso, mediante vasodilatación de las arterias helicinas del interior del pene. La vasodilatación incrementa el flujo de sangre en el interior del pene, causando así la erección. ​ Robert F. Furchgott ganó el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1998 por el descubrimiento y el análisis del factor de relajación derivado del endotelio (EDRF, por sus en siglas en inglés), que posteriormente fue identificado como NO o algún otro compuesto relacionado muy cercano (Wiki, 2024). El sildenafilo es metabolizado por las enzimas hepáticas y excretado tanto por el hígado como por los riñones. Tomado con una dieta altamente grasa, su tiempo de absorción se incrementa en más de una hora y su concentración máxima en el plasma sanguíneo se reduce en dos terceras partes, disminuyendo considerablemente por tanto sus efectos (Wiki, 2024).

2.1 Sildenafilo como fármaco que podría ayudar a tratar a los recién nacidos privados de oxígeno. 

Los tratamientos para ayudar a los bebés que se quedan sin oxígeno durante el embarazo o el parto (encefalopatía neonatal) son limitados. En esos casos, la hipotermia terapéutica es la única opción utilizada para prevenir el daño cerebral, sin embargo, el 29% de los bebés que la reciben, desarrollan secuelas neurológicas importantes. La primera fase de un nuevo estudio clínico realizado en el Hospital Infantil de Montreal (MCH, por sus siglas en inglés) mostró que la administración de sildenafilo, comercializado bajo la marca Viagra, podría ser una posible solución. Este es el primer estudio de prueba de concepto que intenta reparar el daño cerebral causado por la encefalopatía neonatal, en general, las investigaciones se centran en cómo prevenirlo. Los resultados indican que el uso de sildenafilo en bebés que han desarrollado secuelas neurológicas a pesar de la hipotermia terapéutica, es factible y seguro. En esta primera fase, también se encontraron signos alentadores de eficacia por lo que la investigación continuará en este ámbito. En la actualidad, cuando un bebé tiene daño cerebral, hay poco que podamos ofrecer más que atención de apoyo como fisioterapia, terapia ocupacional o atención especializada. Si tuviéramos un medicamento que pudiera reparar el cerebro, podría cambiar el futuro de estos bebés. Sería una victoria para ellos, para sus familias y para la sociedad en general (Wintermark et al., 2024).

La investigación en modelos de ratas ha demostrado que el sildenafilo puede tener propiedades neuro-restauradoras en pacientes adultos con accidente cerebrovascular. Por tanto, era importante saber si este fármaco podría tener efectos similares en el cerebro de los recién nacidos. Entre 2016 y 2019, Wintermark et al. (2024) realizaron la primera fase del estudio clínico en el que participaron 24 bebés nacidos con 36 semanas de gestación o más, con encefalopatía neonatal de moderada a grave, que habían sido sometidos a hipotermia terapéutica y tenían daño cerebral a pesar del tratamiento. El estudio concluyó que el sildenafilo es seguro y se absorbe bien en bebés que han desarrollado daño cerebral debido a una encefalopatía neonatal y en quienes la hipotermia terapéutica resultó ineficaz. La eficacia del sildenafilo también se evaluó como análisis exploratorio. A los 30 días de edad, cinco recién nacidos con daño cerebral significativo fueron tratados con sildenafilo y mostraron una curación parcial de la lesión, menos signos de pérdida de volumen cerebral y un aumento de la materia gris profunda. Las evaluaciones a los 30 días y 18 meses descartaron cualquier evento adverso a largo plazo y mostraron resultados alentadores para el futuro. Se llevarán a cabo más estudios en cohortes más grandes de recién nacidos para confirmar los hallazgos de la fase I, definir la dosis óptima de sildenafilo y establecer su potencial como neuroprotector y neuro restaurador. El sildenafilo es económico y fácil de administrar, si cumple su promesa en las próximas fases del estudio, el uso de este fármaco podría cambiar la vida de los bebés que padecen encefalopatía neonatal en todo el mundo (Wintermark et al., 2024).

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Datos sobre la encefalopatía neonatal

La EHI se define como el daño difuso o focal cerebral secundario a asfixia perinatal y a los sucesivos eventos fisiopatológicos ocurridos.

La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI), es la principal causa de daño cerebral adquirido y discapacidad en recién nacidos a término o casi a término. Constituye una carga sanitaria considerable en términos de años de vida perdidos y años de vida ajustados por discapacidad, además de tener un impacto emocional y económico sustancial en las familias y la sociedad. Se estima que en el año 2010, 1.15 millones de recién nacidos en todo el mundo (8.5 por cada mil nacidos vivos) desarrollaron EHI, y el 96% de los casos ocurrieron en países de ingresos bajos y medianos.  Mientras que en los países de ingresos altos la incidencia de EHI es inferior a 2 por cada mil nacidos vivos, en los países de ingresos bajos y medianos se estima que es superior a 8 por cada mil nacidos vivos. La EHI tiene graves consecuencias: en un 10-15 % de los casos presenta un desenlace fatal, en otro porcentaje similar los pacientes presentan parálisis cerebral, y un 40 % de los casos presentan importantes discapacidades motoras y cognitivas (Garcia-Alix et al., 2024).

Figura 2. La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es la principal causa de daño cerebral adquirido y discapacidad en recién nacidos a término o casi a término (Fuente https://www.abclawcenters.com/espanol/efectos-nacimiento-encefalopatia/).

2.2 Estudio reciente que respalda la reutilización del sildenafilo tratar la enfermedad de Alzheimer 

Recientemente el grupo de trabajo del Prof. Cheng del Centro de Genómica Clínica de Cleveland (Instituto de Investigación Lerner, Cleveland OH, EE. UU.) publicaron los resultados de un estudio que respalda el uso del sildenafilo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (Gohel et al., 2024). En este estudio se utilizó inteligencia artificial para integrar datos en múltiples dominios que finalmente indicaron el potencial del sildenafilo contra esta devastadora enfermedad neurológica.

La enfermedad de Alzheimer afecta actualmente a más de 6 millones de estadounidenses y se espera que su incidencia se triplique para 2050, lo que subraya la necesidad de un rápido desarrollo de nuevas estrategias de prevención y tratamiento. El estudio de Gohel et al. (2024) se baso en hallazgos del 2021, en el que utilizaron modelos computacionales para identificar inicialmente al sildenafilo como un fármaco candidato prometedor para ayudar a prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer. En el nuevo estudio se analizaron millones de reclamaciones de seguros no identificadas de dos bases de datos de pacientes independientes, que revelaron una prevalencia reducida (entre 30% y 54%) en los diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer entre los pacientes que tomaron sildenafilo en comparación con aquellos que no lo hicieron. Por otro lado, en las células cerebrales de pacientes con Alzheimer, los investigadores también demostraron que el sildenafilo reduce los niveles de proteínas tau neurotóxicas, que se sabe que están asociadas con la enfermedad de Alzheimer cuando se acumulan. También descubrieron que las neuronas tratadas con sildenafilo expresan genes relacionados con el crecimiento celular, una mejor función cerebral, una reducción de la inflamación y otros procesos conocidos por proteger contra la degeneración neuronal asociada con la enfermedad de Alzheimer. Los hallazgos del Dr. Cheng demuestran la viabilidad de utilizar modelos informáticos para identificar posibles nuevos fármacos candidatos de forma rápida y fiable, lo que representa un importante paso adelante en el descubrimiento de fármacos contra el Alzheimer.

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Datos sobre la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una causa de demencia. Los cambios cerebrales de la enfermedad de Alzheimer incluyen la acumulación excesiva del fragmento de proteína beta-amiloide y una forma anormal de la proteína tau, así como daño y destrucción de las neuronas. Los cambios cerebrales de la enfermedad de Alzheimer son los que más comúnmente contribuyen a la demencia.

Se estima que en México aproximadamente un millón 300 mil personas padecen la enfermedad de Alzheimer, cifra que representa entre 60 y 70 por ciento de los diagnósticos de demencia y afecta con mayor frecuencia a las personas mayores de 65 años.

Para una atención adecuada de la persona con enfermedad de Alzheimer, es necesario el diagnóstico temprano y tratamiento integral de alta especialidad que se basa en medicamentos que estimulan y ayudan a prolongar la vida de las neuronas de la memoria para mejorar su calidad de vida (SS, 2021).

Figura 3. El Alzheimer es una enfermedad que afecta directamente a las células del cerebro y de otras partes del encéfalo, lo cual va produciendo a medida que avanza la patología un deterioro cognitivo (Fuente https://www.fisioterapia-online.com/enfermedad-alzheimer-que-es-causas-sintomas-diagnostico-tratamiento).

3. Conclusión

Para muchas enfermedades de menor incidencia a nivel global, el reposicionamiento de fármacos existentes, con la asistencia de herramientas biotecnológicas para validaciones biomédicas, se ha convertido en la primera estrategia para llegar a atenderlas de manera segura y eficiente en tiempos más cortos y a menor costo, como es el caso de los estudios encaminados a la aplicación del sildenafilo para el tratamiento de la encefalopatía neonatal y la enfermedad de Alzheimer.

4. Literatura citada

1. Campillo N.E., Fernández M.C., Jimenez M.M. 2021. Nuevos usos para viejos medicamentos. No. 127  colección de divulgación ¿Qué sabemos de? CSIC-Catarata. ISBN: 978-84-1352-298-2. Nº en la colección: 127. https://www.csic.es/es/ciencia-y-sociedad/libros-de-divulgacion/coleccion-que-sabemos-de/nuevos-usos-para-viejos-medicamentos

2. Garcia-Alix A., Arnaez J., Arca G., Martinez-Biarge M. 2024. Hypoxic-ischaemic encephalopathy code: A systematic review for resource-limited settings. Anales de Pediatría, 100: 275-286. https://doi.org/10.1016/j.anpede.2024.04.001

3. Gohel D., Zhang P., Gupta A.K., et al. 2024. Sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease: Real-world patient data observation and mechanistic observations from patient-induced pluripotent stem cell-derived neurons. J Alzheimers Dis.  98(2): 643-657, 2024. https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad231391

4. MedlinePlus. 2023. Sildenafilo. https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a699015-es.html. Consultado 05/07/2024.

5. Morán A. 2021. Reposicionamiento de fármacos: la Viagra no era para lo que se utiliza ahora. Dciencia. https://www.dciencia.es/reposicionamiento-de-farmacos-la-viagra-no-era-para-lo-que-se-utiliza-ahora/. Consultado 05/07/2024.

6. Secretaria de Salud (SS). 2021. Enfermedad de Alzheimer, demencia más común que afecta a personas adultas mayores. Gob.mx. https://www.gob.mx/salud/es/articulos/enfermedad-de-alzheimer-demencia-mas-comun-que-afecta-a-personas-adultas-mayores?idiom=es. Consultado 05/07/2024.

7. Naylor S., Schonfeld J.M. 2014. Therapeutic drug repurposing, repositioning and rescue. Part I: Overview. Drug Discovery World DDW (https://www.ddw-online.com/therapeutic-drug-repurposing-repositioning-and-rescue-part-i-overview-1463-201412/).

8. Samidurai A.,  Xi L., Das A., Kukreja R.C. 2023. Beyond Erectile Dysfunction: cGMP-Specific Phosphodiesterase 5 Inhibitors for Other Clinical Disorders. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.  63: 585–615. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-040122-034745

9. Wiki. 2024. Sildenafilo. https://es.wikipedia.org/wiki/Sildenafilo. Consultado 05/07/2024.

10. Wintermark P., Lapointe A., Steinhorn R., et al. 2024. Feasibility and Safety of Sildenafil to Repair Brain Injury Secondary to Birth Asphyxia (SANE-01): A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase Ib Clinical Trial. The Journal of Pediatrics, 266:113879. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2023.113879.