Una anhelada vacuna con un impulso inesperado

La pandemia por COVID-19 llevó a la introducción masiva de la tecnología de vacunas de ARNm, quienes junto con un reporte científico que en ese mismo periodo desveló el causante de una enfermedad neurodegenerativa incurable, impulsó la prometedora posibilidad de salvar a millones de personas de padecerla.

Bien dicen que no hay mal que por bien no venga, y es que a pesar de todo el mal que ocasionó la pandemia de la enfermedad por coronavirus (COVID-19), podemos sacar un bien que ha de beneficiar a millones de personas, al introducir por primera vez en humanos, a las vacunas basadas en la tecnología de ARN mensajero (ARNm) que debutaron de forma masiva luego de los ensayos clínicos de fase I, II y III. Si bien este tipo de vacunas no son nuevas, pues ya tenían años en desarrollo, la autorización e inversión multimillonaria que recibió aceleró su producción a niveles comerciales de forma que probablemente no hubiera sido posible en tan corto tiempo. Los buenos resultados de seguridad y eficacia observados validaron a la plataforma incluyéndola en el futuro de la producción de vacunas, e indirectamente, a vacunas y terapias basadas en ácidos nucleicos también. Las vacunas de ARNm aprovechan la forma en que nuestro cuerpo produce proteínas para que seamos la fábrica de nuestras propias vacunas. Las moléculas de ARN mensajero son cadenas sencillas de ácido ribonucleico que se producen cuando se copia un fragmento de ADN y con esta información genética, como si se tratara de un molde, se determina el orden en que se unirán los aminoácidos para que la célula pueda producir una proteína, en este caso la proteína S o de espícula del coronavirus causante del síndrome respiratorio agudo severo, abreviado SARS-CoV-2. Estás moléculas son delicadas así que se encapsulan en una capa de lípidos para protegerlas al ser transportadas y para que lleguen a salvo hasta las células. Una vez que la vacuna llega a las células cercanas al sitio de la inyección, la proteína se produce y el ARNm se destruye inmediatamente porque ya cumplió su propósito. La proteína generada es reconocida y atacada por el sistema inmune de la persona vacunada, preparándolo para que pueda defenderse mejor si es expuesta al virus. Esta plataforma biotecnológica tiene como ventajas que las personas pueden ser inmunes a la enfermedad sin exponerse al virus, por lo que la vacuna no es capaz de causarles una infección; no puede alterar nuestro ADN porque el ARNm se destruye inmediatamente después de concluir su propósito sin entrar al núcleo de la célula; y es muy versátil ya que puede ser utilizada para producir cualquier proteína que permita combatir otras enfermedades. En cuanto a producción se refiere, las vacunas de ARNm tienen la ventaja de poder desarrollarse rápidamente de forma sintética, aumentar la producción en muy corto tiempo, no requieren usar cultivos celulares costosos o el uso de químicos tóxicos que podrían contaminar el producto final con residuos biológicos o químicos.

El gran impulso económico que recibieron las compañías que produjeron las vacunas de ARNm, al ser las más efectivas contra la COVID-19, ha permitido que estas pongan los ojos en otras enfermedades que pueden ser potencialmente prevenidas usando esta plataforma biotecnológica. Una de ellas, la compañía Moderna de Estados Unidos, está dirigiendo sus esfuerzos a combatir otra pandemia, la causada por el virus de Epstein-Barr (VEB), que se estima infecta alrededor del 95% de la población mundial en algún momento de la vida, y que precisamente durante la pandemia tomó relevancia mediática por dos hechos: el reporte de reactivaciones durante la enfermedad y su posible asociación con el COVID-19 prolongado, además por un estudio científico publicado en este mismo periodo que encontró las evidencias de que el VEB es el agente desencadenante de la esclerosis múltiple, una enfermedad neurodegenerativa crónica que hasta entonces no tenía origen conocido y que reduce la calidad de vida de más de 2.5 millones de personas alrededor del mundo, incluidas unas 18,000 en México.

Un viejo conocido que sigue sorprendiendo

El virus de Epstein-Barr (VEB, por sus siglas en español), también conocido como virus del herpes humano 4 pertenece a la familia de los virus del herpes. El VEB ha evolucionado junto con los humanos y es tan común que prácticamente todas las personas se infectan en algún momento de la vida. Se contagia a través de la saliva, por ejemplo al besarse, compartir bebidas y alimentos, usar los mismos vasos, cubiertos o cepillos de dientes, al tener contacto con juguetes que tengan saliva de niños y cosas semejantes, de ahí que sea tan fácil que prácticamente toda la población mundial llegue a infectarse. La mayoría de las personas se contagian en la niñez donde la infección transcurre,  generalmente, sin síntomas o con síntomas leves que pueden ser confundidos con otras enfermedades, de forma que es muy probable que tú lo hayas tenido. Los adolescentes, jóvenes y adultos pueden presentar inflamación de garganta, fiebre, fatiga, inflamación de ganglios linfáticos del cuello, bazo agrandado, inflamación del hígado o sarpullido durante dos a cuatro semanas que se diagnostican como mononucleosis infectiva, enfermedad del beso o simplemente “mono”. Luego de superada la infección, el virus no es eliminado completamente del organismo sino que permanece latente en el cuerpo, volviendo a manifestarse en situaciones de estrés o cuando el sistema inmune se debilita. Este es un fenómeno muy bien conocido en otros miembros de la familia de virus del herpes, como el virus del herpes simple que provoca el fuego labial que vuelve una y otra vez; o el virus de la varicela/zóster que produce la varicela y se reactiva en la llamada culebrilla. Eso pasó también con el VEB en algunas personas cuando su sistema inmune se vio debilitado después de padecer la COVID-19. De hecho, se cree que la reactivación del VEB puede estar involucrada en el desarrollo de la COVID-19 prolongada observada en aquellos que sufrieron síntomas por semanas o meses luego de superar la infección. No es la primera vez que se relaciona a este virus con otras enfermedades, las reactivaciones del virus han sido ligadas a varios tipos de cáncer y enfermedades autoinmunes, es decir, enfermedades donde el sistema inmune ataca al propio cuerpo. A propósito, a inicios del 2022 cuando seguíamos en medio de la pandemia de COVID-19, un estudio hecho a gran escala acabó con el misterio del origen de una enfermedad autoinmune incurable que afecta el sistema nervioso central llamada esclerosis múltiple, probando que el principal responsable es el VEB.

El VEB, la esclerosis múltiple y los tiempos pandémicos

La esclerosis múltiple es una enfermedad donde las defensas del cuerpo atacan la cubierta protectora de los nervios llamada mielina, que está compuesta por proteínas y lípidos, como si se pelaran los cables que llevan la electricidad interrumpiendo la comunicación del cerebro con el cuerpo. Esta enfermedad afecta mayoritariamente a mujeres y, aunque suele ser detectada entre los 20 y 40 años, puede presentarse a cualquier edad. Los síntomas son tan variados que dependen del lugar de las lesiones, pudiendo presentarse problemas de visión y sensitivos, dolor, fatiga, dificultad con el balance y la coordinación, y muchos otros problemas musculares, emocionales y del sistema urinario, por ello, se dice que esta es la enfermedad de las mil caras,. En los peores casos se puede afectar el habla, alterar las capacidades cognitivas y provocar parálisis. Cabe decir que muchas de las personas afectadas pueden presentar problemas neurológicos leves con brotes recurrentes que les permiten no presentar síntomas durante gran parte de sus vidas, mientras que otros sufren una progresión rápida, acumulativa y discapacitante. Aunque se sospechaba que su origen tenía relación con alguna infección viral, no se había podido probar con certeza, hasta que en el 2022, científicos de Harvard publicaron en la revista Science los resultados que obtuvieron al analizar 10 millones de muestras de sangre de personal militar que fueron recolectadas a lo largo de 20 años. Ellos encontraron que el haberse infectado con VEB aumentaba 32 veces la posibilidad de desarrollar esclerosis múltiple y que una proteína en la sangre que indica que los nervios se están dañando aumentaba solo después de la infección por VEB. Con estas sólidas evidencias, encontradas en una muestra tan grande (¡de 10 millones!) y que abarcaba tanto tiempo de seguimiento, se pudo concluir que la principal causa de la esclerosis múltiple es la infección por VEB. Alrededor de las mismas fechas, un grupo de científicos de Stanford reportó su investigación en la revista Nature, donde encontraron que una proteína del VEB se parece a una proteína de la mielina provocando que el sistema inmune se confunda y produzca una reacción autoinmune atacando a los nervios al tratar de eliminar al virus. Con esto ahora conocemos la causa y un mecanismo por el que se padece la enfermedad. Ya que la mayoría de las personas en el mundo se contagian y solo un pequeño porcentaje desarrolla esclerosis múltiple, el VEB es necesario pero no es suficiente para producir la enfermedad por lo que, claramente y tal como se suponía, su desarrollo está condicionado a factores genéticos y ambientales. Este descubrimiento es un gran avance científico, pues si bien hasta el momento la esclerosis múltiple es una enfermedad incurable, ahora que ya se sabe que para padecer esclerosis múltiple es necesario que primero la persona haya sido infectada por VEB, entonces es lógico pensar que previniendo la infección se previene la enfermedad. Con esto en mente, se pensó en crear vacunas, puesto que son la mejor manera de prevenir una enfermedad infecciosa.

Una vacuna moderna

Desde hace unas décadas, cuando se supo que el VEB estaba relacionado con diversos tipos de cáncer y enfermedades autoinmunes, sin olvidar que la mononucleosis aleja a un gran número de personas de sus escuelas y centros de trabajo por varias semanas, se hicieron esfuerzos por desarrollar una vacuna. Sin embargo, el bajo financiamiento y la baja eficacia obtenida desalentaron su creación.

La actual pandemia aceleró el desarrollo de otras vacunas, además de las dirigidas a prevenir la COVID-19, incrementando la inversión en esta área y, junto con la ampliación del espectro de enfermedades atribuidas al VEB, impulsó la búsqueda de una vacuna moderna para prevenir la infección luego de una década sin nuevos ensayos clínicos. Precisamente, la compañía Moderna, con su plataforma de vacunas de ARNm, de forma independiente a  al Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas del gobierno de Estados Unidos (NIAID, por sus siglas en inglés) que está usando otro formato, ya están llevando a cabo ensayos clínicos probando sus productos.

Hay varios retos a vencer antes de cantar victoria. La esclerosis múltiple, el cáncer y las enfermedades autoinmunes asociadas al VEB se manifiestan décadas después de la infección primaria y en consecuencia los estudios de seguimiento tardarán años en completarse. Para salvar este obstáculo, los primeros esfuerzos se enfocan en evaluar la prevención de la mononucleosis, que tarda entre cuatro y seis semanas en manifestar síntomas luego del contagio. Estos ensayos dirán si estas vacunas son capaces de prevenir la infección, los síntomas y el contagio, o de disminuir el número de partículas virales que se unen a las células y evitar que se diseminen por el cuerpo. Luego habrá que ver si esto es suficiente para evitar o disminuir los males que se desean prevenir. Otra cuestión a tomar en cuenta es que los ensayos se están realizando en jóvenes y adultos, por lo que posteriormente se tendrán que adaptar y probar dosis infantiles, ya que es en esta etapa de la vida donde se contagia la mayoría de la gente. Este proceso lo vivimos muy de cerca, a través de los medios de comunicación, con el desarrollo de las vacunas anti COVID-19. 

Los intentos previos para desarrollar una vacuna contra el VEB no tuvieron el éxito deseado debido a la complejidad del virus y a su capacidad para evadir la respuesta inmune. Hoy hay razones para esperar buenas noticias pues el problema se ha abordado de diferentes formas, por ejemplo, la vacuna de Moderna incorporó el ARNm correspondiente a cuatro proteínas del VEB en lugar de una sola, con el fin de robustecer la respuesta inmune contra el virus, mientras que la vacuna del NIAID utiliza la misma estrategia usada en la formulación de la vacuna contra la hepatitis B, esto es, unió muchas copias de una proteína del VEB sobre una partícula mil veces más pequeña que el grosor de un cabello (nanopartícula), para de cierta manera “imitar la forma del virus”, con lo que el sistema inmune responde mejor. Aunado a esto, parece estar surgiendo evidencia en modelo animal, de que una alta carga viral está asociada a la probabilidad de desarrollar esclerosis múltiple, por lo tanto, aunque estas vacunas no logren evitar del todo la infección, esperemos que evitar que el virus se multiplique en grandes cantidades sea suficiente para reducir la incidencia de éste y otros males asociados al VEB. Así que esperemos los resultados de las pruebas para saber si conducen a que esta anhelada vacuna sea una realidad disponible para quien lo necesite o que indiquen el camino a seguir para lograrlo.

Referencias:

Bjornevik K, Cortese M., Healy B.C. et al. (2022). Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science, 375(6578), 296-301. https://doi.org/10.1126/science.abj8222

Lanz, T.V., Brewer, R.C., Ho, P.P. et al. (2022). Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM. Nature, 603, 321–327. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04432-7