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Retos biomédicos en el tratamiento del autismo

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Felipe Ascencio Valle

Centro de Investigaciones Biológicas del Noroeste, S.C.
ascencio@cibnor.mx

Tema: Gracias al desarrollo de las herramientas biotecnológicas se han logrado avances en la comprensión del papel de la genética en las enfermedades humanas, en particular, los trastornos del neurodesarrollo. Mediante cambios revolucionarios en la tecnología secuenciación de nueva generación, el establecimiento de modelos celulares y animales, el análisis de programas informáticos y la bioinformática, se han creado nuevas oportunidades para realizar evaluaciones clínicas y opciones de pruebas genéticas más detalladas y rápidas para pacientes que presentan trastornos del desarrollo neurológico, discapacidad intelectual y el trastorno del espectro autista (TEA). La capacidad de proporcionar diagnósticos tempranos a trastornos hereditarios ha dado lugar al desarrollo de ensayos clínicos que conducen a nuevos tratamientos para atender hasta al 3% de la población mundial con discapacidades del desarrollo, para quienes existen importantes comorbilidades, altos costos de por vida además de la carga emocional asociada de vivir con condiciones que antes se consideraban intratables.

 

 

1. Introducción

El Trastorno del Espectro Autista o TEA, es una discapacidad del desarrollo neurológico caracterizada por movimientos restrictivos y repetitivos, y deficiencias en la comunicación e interacción social (Asociación Estadounidense de Psiquiatría, 2013). El TEA, generalmente, se manifiesta con una amplia gama de comorbilidades que incluyen afecciones morfológicas (macrocefalia), fisiológicas (problemas gastrointestinales y/o del sueño) y psiquiátricas (depresión, ansiedad, problemas de conducta). Además, los niños con TEA pueden presentar condiciones médicas concurrentes como: epilepsia, parálisis cerebral, discapacidad auditiva y visual (Burnham-Riosa et al., 2024).

 

Entre las causas del TEA mas frecuentes (hipótesis), se pueden mencionar:  los trastornos fisiológicos y metabólicos, que involucran inmunidad, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial. No existe cura farmacológica para el TEA, sin embargo, el diagnóstico temprano (entre los 12 a 18 meses de edad) y la intervención, aunado a los servicios de recuperación, son muy beneficiosos para los pacientes. El número de personas diagnosticadas con TEA ha aumentado dramáticamente en los últimos 40 años (incidencia), afectando actualmente a 1 de cada 115 niños en México (y 1 de cada 160 niños en el mundo), una cifra que es consistente a nivel mundial, entre grupos étnicos y socioeconómicos y lo presentan 5 veces más hombreas que mujeres (Fig. 1). Debido a esto, se ha generado una enorme presión en los sectores de educación, salud y servicios sociales para desarrollar programas y políticas para abordar este desafiante trastorno (Styles et al., 2020).



Figura 1. El Trastorno del Especto Autista (TEA), en números (tomado de Fundación Unidos por el Autismo, A.C.).


 

El autismo en México en  cifras (Secretaria de Salud)

 

En el 2016 un estudio hecho organización Autismo Speaks revelo que, en la ciudad de León Guanajuato, México, 1 de cada 115 niños tenia TEA.

 

Casi 1% de todos los niños en México, alrededor de 400 mil, tienen autismo. Debido a que éste es el primer estudio de prevalencia en México, no se puede comparar esto con la prevalencia en años previos, pero para comparación, hace 20 años se pensaba que el autismo afectaba a uno de cada mil o menos niños en EU. Así que 400 mil niños es un número muy importante y un problema urgente de salud pública en México.

 

Clínica de la Conducta y de las Emociones del Hospital Psiquiátrico Infantil “Dr. Juan N. Navarro” de la Secretaría de Salud, atiende cada año 305 nuevos pacientes, representa 12 por ciento de la población de consulta externa., ubicando al TEA en tercer lugar de demanda de servicios.


 

En la comunidad clínica, actualmente se reconoce al "autismo" como una condición del desarrollo neurológico definida por criterios de diagnóstico estándar en medidas como:

1.      Escala de Observación para el Diagnóstico del Autismo (o ADOS por su acrónimo en inglés), que es una prueba de referencia para la evaluación y el diagnóstico del autismo y de los trastornos generalizados del desarrollo en individuos de distintas edades y niveles de desarrollo del lenguaje.

2.      Entrevista para el Diagnóstico del Autismo (o ADI por su acrónimo en inglés), que consiste en una entrevista clínica estructurada para el diagnóstico de los trastornos del espectro autista.

3.      Entrevista Diagnóstica para los Trastornos Sociales y de Comunicación (o DISCO por su acrónimo en inglés), que es una entrevista diagnóstica para los trastornos Sociales y de comunicación.


Además de un panorama mixto de características clínicas relacionadas, entre las que incluyen "rasgos autistas" sub-umbrales, trastornos de la comunicación social y mezclas con otros síndromes del desarrollo neurológico. Estos conceptos tienen una historia influenciada por el surgimiento de una psiquiatría empírica de los 1960s-1970s, que tomó decisiones estratégicas al centrarse en observaciones precisas y repetibles de un "fenotipo conductual", excluyendo al mismo tiempo el estado mental y el yo experimentado (Green, 2023).


2. Etiología genética y epigenética subyacente al TEA

 La etiología del TEA implica una interacción compleja entre la herencia y factores ambientales influenciados por la epigenética. El TEA es un trastorno genético diverso, con una proporción hombre-mujer de 4:1 y más de 800 genes relacionados, reconocidos con cientos de aberraciones cromosómicas, docenas de síndromes identificados y una compleja interacción entre la herencia y los factores ambientales (Fig. 2). Las nuevas interacciones gen-proteína con análisis de vías y funciones moleculares han identificado al menos tres vías funcionales que incluyen el modelado de cromatina (niveles de condensación de la cromatina), Wnt, Notch y otras vías de señalización y alteraciones metabólicas que involucran el crecimiento neuronal y los perfiles de las espinas dendríticas. Se estima en alrededor del 50 % de las personas diagnosticadas con TEA, también se identifican deleciones o duplicaciones cromosómicas, algunos síndromes como los de Williams, Phelan-McDermid o Shprintzen velocardiofacial, o trastornos en un solo gen (Genovese y Butler, 2023).


 

Para saber más 1

 

Vías de señalización Wnt: son un grupo de vías de transducción de señales formadas por proteínas que transfieren las señales del exterior de una célula a través de la superficie receptora hasta su interior.

 

Vía de señalización Notch: es un sistema de señalización celular altamente conservado en los animales, para controlar los destinos celulares mediante la amplificación y consolidación de diferencias entre células adyacentes.

 

Modelado de cromatina: Los niveles de condensación de la cromatina van desde la doble hélice del ADN (1) Hebra simple de ADN; (2) Hebra de cromatina (ADN con nucleosomas, conformados por histonas, "cuenta de collar"); (3) Cromatina durante la interfase con centrómero; (4) Cromatina condensada durante la profase (dos copias de ADN están presentes); y 5) Cromosoma durante la metafase.

 

En el TEA las experiencias pasadas pueden moldear el comportamiento actual y futuro a través de mecanismos que alteran la expresión genética en células individuales, conjuntos de células u organismos completos. Estas experiencias (en particular, adversidades crónicas y eventos estresantes agudos) pueden tener consecuencias clínicas como las que se diagnostican en el TEA.


Figura 2. Descripción general completa de las diversas etiologías del TEA. Aunque aún no se ha identificado la etiología y patogénesis definitivas subyacentes al TEA, la evidencia acumulada ha identificado varios factores de riesgo, que incluyen factores ambientales, genéticos y/o epigenéticos (Yoon et al., 2020).

 

Para saber más 2

 

Etiología: ciencia que estudia la causa u origen de una enfermedad.

 

Epigenética: rama de la genética que estudia los cambios en la expresión de los genes que no se deben a alteraciones de la secuencia de DNA y que son hereditarios. Hay dos tipos principales de modificaciones epigenéticas: la metilación del ADN y la modificación de las histonas. Las modificaciones epigenéticas actúan como interruptores que encienden y apagan la expresión de un gen (que se traduzca o no a proteína). Cualquier tipo de célula tiene patrones epigenéticos especializados y, en caso de enfermedad, también cambian los patrones epigenéticos.

 

Trastorno heterólogo: alteración en el desarrollo del cerebro que comienza en los niños antes de los tres años de edad y ocasiona alteración cualitativa de distintos elementos:  la interacción social, de la comunicación y patrones de comportamiento, intereses y actividades restringidos, repetitivos y estereotipados.

 

Variantes monoalélicas mutantes:  La mutación causante de una determinada enfermedad puede aparecer en uno o en ambos cromosomas del par. Cuando aparece en un cromosoma se denomina mutación en heterocigosis (mono-alélica); cuando aparece en los dos se llama mutación en homocigosis (bi-alélica).

 

Sin embargo, el TEA no es sólo consecuencia de adversidades ambientales, sino también de funciones discretas del ADN, variantes monoalélicas mutantes y mecanismos reguladores que controlan la transcripción, el empalme, la estabilidad y la traducción de genes cercanos o distantes. Además, las condiciones ambientales que han moldeado la fisiología, la salud y el estilo de vida humanos a lo largo de los últimos 10.000-15.000 años han dejado una huella indeleble en las células individuales que imparten una susceptibilidad mejorada o atenuada al resultado de la enfermedad (Torres et al., 2023).

 

3. Factores de riesgo asociados a la prevalencia del TEA 


Si bien, es difícil cuantificar el nivel de afluencia en personas con fenotipos de TEA, se han identificado varios factores conocidos al aumento en el diagnóstico clínico, estos factores incluyen: la ampliación de los criterios de diagnóstico; mayor eficiencia con el tiempo en los métodos de identificación de casos utilizados en encuestas; cambios en las prácticas de diagnóstico, y la sustitución (o cambio) de diagnóstico cuando algunas categorías de diagnóstico se vuelven cada vez más familiares para los profesionales de la salud y/o cuando se asegura el acceso a mejores servicios mediante el uso de una nueva categoría de diagnóstico (Styles et al., 2020). De manera general los factores de riesgo asociados a la prevalencia del TEA se resumen en la Tabla 1.


Tabla 1. Factores de riesgo asociados a la prevalencia del TEA.

Factor de Riesgo



1. Comorbilidades



2. Factores de riesgo genéticos



3. Factores de riesgo ambientales

a. Factores de riesgo prenatales

i. Edad de los padres

ii. Salud física materna



iii. Salud mental materna



iv. Uso materno de medicamentos prenatales



b. Estado socioeconómico familiar



c. Otros factores de riesgo prenatal



d. Factores de riesgo posnatales



4. Tratamientos y manejo de TEA


Las terapias no-farmacológicas pueden aliviar parcialmente los síntomas del autismo. A pesar de la ausencia de datos suficientes, los efectos terapéuticos de los tratamientos psicológicos y conductuales, la estimulación cerebral y las terapias dietéticas parecen tener una base teórica en la neurobioquímica y la transducción de señales en personas con autismo. En cuanto a las terapias farmacológicas, a la fecha, no hay medicamentos disponibles para tratar los defectos centrales de pacientes con TEA. Las terapias farmacológicas se usan para manejar conductas adaptativas adversas y comorbilidades como el sueño y la ansiedad (que no pueden controlarse mediante la terapia conductual). Los nuevos avances en terapia génica, como el reemplazo de genes, la edición de genes CRISPR-Cas9, la traducción de oligonucleótidos, etc., han impulsado, hasta cierto punto, el desarrollo de la terapia génica como una nueva estrategia para el tratamiento personalizado. Sin embargo, es necesario prestar atención a los posibles vínculos entre los sistemas moleculares bioquímicos, los circuitos neuronales y las variables ambientales para optimizar los enfoques terapéuticos para el autismo, especialmente porque en el autismo coexisten frecuentemente múltiples trastornos clínicos y comorbilidades relevantes (Wang et al., 2023).


Tabla 2. Estrategias terapéuticas para el TEA.


Estrategia Terapéutica

Terapia no-farmacológica

Ventajas/Desventajas

Estimulación cerebral no-invasiva

Regulación de la excitabilidad cortical.

Buena tolerabilidad.

Comportamiento, mejora cognitiva.

Exosomas

Los exosomas estimulan la actividad sináptica.

Terapia celular

Estado pro-inflamatorio reducido.

Mejorar las habilidades sociales.

Reducir el número de irritables.

Terapias emergentes

Desequilibrio E/l.

Traducción transcripcional.

Modificaciones postraduccionales de anomalías epistáticas.

OXT, AVP.

Antagonistas de opioides.

Pioglitazona.

Suplementos dietéticos

(diferentes dietas, antioxidantes, vitaminas, minerales, hierbas medicinales, cannabiodiol, fitonutrientes, fitoquímicos, nutracéuticos, microbiomas).

Reducción de la hiperhomocisteinemia.

Reducir el desequilibrio de la flora intestinal.

Mejora del comportamiento.

 

Intervenciones conductuales

Integración social.

Intercambio de idiomas.

Regulación emocional.

Terapia farmacológica

Ventajas/Desventajas

Melatonina

Sueño, ansiedad, digestión.

Pocos efectos secundarios.

α-Adrenérgicos

TDAH y comportamiento disruptivo.

Inhibidores 5-HT

Aliviar las dificultades sociales.

Anti-psicóticos

Mitigar el autoataque.

Reducir los comportamientos repetitivos.

Aumento de peso, temblores.

Terapia celular

Ventajas/Desventajas

Células hematopoyéticas de médula ósea

Células madre mesenquimatosa (MSC)

Células madre de tejido adiposo (SVF)

Células madre fetales

Previene neurodegeneración.

Reducir el estado pro-inflamatorio.

Mejora habilidades sociales.

 

Terapia génica

Ventajas/Desventajas

Traducción dirigida y regulación epigenética

FMR1

TSC1/2

MECP2

SHANK3

Neurexinas (NRXN´s).

Neuroliginas (NLGN´s).

Mejorar la disfunción sináptica y la interacción social.


5. Inversiones en la industria farmacéutica en afecciones relacionadas con el cerebro


              Los datos de BioCentury, que rastrea las inversiones en biotecnología, muestran que la inversión de capital de riesgo en biotecnología alcanzó una cifra récord de 51 mil millones de dólares en 2021, y el índice de biotecnología NASDAQ alcanzó un máximo histórico en septiembre de ese año. Sin embargo, desde entonces el ánimo se ha enfriado. Entre septiembre de 2021 y mediados de febrero del 2022, el mismo índice NASDAQ cayó un 23 %. En el 2023, la inversión de riesgo en biotecnología cayó a una cifra más rutinaria (37 mil millones de dólares) y esta tendencia continuó durante todo el 2023. La corrección actual de financiación está llegando a todos los rincones del espacio biotecnológico, pero podría afectar más que a otras empresas que se centran en el autismo (Tabla 3) y otras afecciones relacionadas con el cerebro. Los tratamientos para afecciones neurológicas tienden a verse como inversiones particularmente riesgosas, dice Andrew Whiteley, vicepresidente de desarrollo comercial y transferencia de tecnología del Laboratorio Cold Spring Harbor (Nueva York), y la razón tiene que ver con la biología. "Va a retrasar las cosas, pero eso no significa que las grandes ideas no sigan viviendo Andres Whiteley”.


Tabla 3. Empresas biotecnológicas que trabajan con Autismo.

Compañía

Área de investigación

Descripción

Appiture Biotechnologies

Diagnóstico de autismo

La empresa utiliza tecnología biométrica y décadas de experiencia médica para encontrar formas innovadoras de detectar el trastorno del espectro autista.

Autism Learning Partners

Servicios de salud autismo

Compañía líder de la industria en terapias para el autismo orientadas a la familia, basadas en evidencia. Su modelo combinado y su enfoque naturalista se adaptan a cada caso individual, lo que permite a los médicos practicar con pasión el arte de su ciencia y, al mismo tiempo, brindar a los pacientes y sus familias las habilidades, los recursos y la confianza que necesitan para progresar y convertirse en unidades familiares exitosas y efectivas.

BioStream Technologies

Juegos de software para autismo

Desarrollar una terapia con videojuegos para niños en el espectro del autismo.

Confluence Pharmaceuticals

Enfermedad genética, autismo, terapéutica

Tratamientos para el autismo y el síndrome X frágil.

Lineagen

Pruebas genéticas, autismo

Lineagen ofrece pruebas genéticas para niños con trastorno del espectro autista y retraso en el desarrollo.

STALICLA

Neurobiología, Medicina Personalizada, Autismo

STALICLA ha desarrollado la primera plataforma de medicina de precisión específica para trastornos del neurodesarrollo con una aplicación inicial en el TEA.

SynapDx

Enfermedades genéticas, diagnóstico de autismo.

Diagnóstico de autismo.

Beike Biotechnology

Terapia con células madre para el autismo

Proveedor de Células Madre para el autismo.  Institución de Investigación especializada en transformación clínica y servicio técnico de tecnología de tratamiento biológico de industrias emergentes  estratégicas.

LinusBio

Diagnóstico de autismo

Spinout que tiene como objetivo establecer un método para predecir las posibilidades de que un niño desarrolle autismo utilizando información obtenida de un solo  cabello.

6. Retos y desafíos en investigación del autismo


Si bien el mecanismo fisiopatológico absoluto del TEA aún se encuentra en debate, varios factores genéticos, ambientales y neurobiológicos, como la disfunción inmune, el estrés oxidativo y el desequilibrio de los sistemas inhibidor-excitador, están implicados en la patología de estos trastornos. Para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos a este respecto, los modelos neurobiológicos se han convertido en áreas de investigación de interés. El aumento de la excitación neuronal en varias vías de señalización se ha propuesto como una de las principales desregulaciones neurobiológicas en pacientes TEA, de hecho, la biotecnología desempeña un papel importante en el futuro de la investigación sobre el autismo.


La falta de conocimiento sobre las bases biológicas del TEA, la ausencia de parámetros bioquímicos clínicamente significativos (que reflejen anomalías en las cascadas de señalización que controlan el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso) y la falta de métodos para la selección de subgrupos clínicos (biológicamente homogéneos), se consideran factores importantes el fracaso de los ensayos clínicos de farmacoterapia del TEA.


La identificación de parámetros bioquímicos, para la selección de los distintos subgrupos entre los pacientes con TEA, requiere investigación en muestras grandes que reflejen la diversidad clínica y biológica de los pacientes y el uso de enfoques unificados para dichos estudios, son requisitos para obtener resultados significativos que realmente contribuyan al entendimiento y manejo del TEA. Un enfoque integrado, que incluya observación clínica, evaluación clínico-psicológica del comportamiento del paciente, estudio de la historia clínica y descripción de perfiles moleculares individuales, debería convertirse en una nueva estrategia para estratificar a los pacientes con TEA para ensayos clínicos farmacoterapéuticos, así como para evaluar su eficacia (Boksha et al., 2022; Fig. 3).


Figura 3. Procesos de la investigación para el tratamiento del TEA. Los estudios epidemiológicos de pacientes con TEA pueden identificar genes anormales y factores de riesgo subyacentes, incluidas mutaciones genéticas, variaciones en el número de copias, exposiciones ambientales y activación inmune materna durante el embarazo. A partir de estos datos se desarrollarán diferentes modelos animales y se caracterizarán por sus variaciones. Un análisis exhaustivo de modelos animales-celulares combinados con patología humana para comprender la patogénesis del TEA es prometedor como una nueva estrategia terapéutica para tratamientos a pacientes (modificado de Wang et al., 2023).


Existe evidencia alentadora de que es posible predecir un autismo posterior en los bebés. Este objetivo se verá acelerado por la llegada de nuevas tecnologías de biomarcadores, en el contexto de grandes estudios longitudinales de bebés que rastrean simultáneamente el desarrollo temprano del autismo en múltiples niveles de análisis (genético, cerebral, de salud y conductual). Los factores clave para el éxito futuro incluyen la necesidad de que los estudios tengan poblaciones de bebés más diversas y marcos en la implementación que involucren a una variedad de partes interesadas, así como profesionales de la salud, cuidadores y personas con experiencia vivida. Estos factores garantizarán que las herramientas de detección se puedan utilizar eficazmente en la práctica, se vinculen con servicios beneficiosos de intervención para bebés y niños pequeños y, en última instancia, mejoren la calidad de vida de las personas diagnosticadas con autismo (Dawson et al., 2022).


7. Conclusiones


El progreso en la atención clínica del TEA seguirá dependiendo de los esfuerzos de investigación colaborativos y multidisciplinarios. Actualmente, se están realizando esfuerzos para identificar subtipos genético-ontológicos funcionales que puedan proporcionar una utilidad adicional con respecto a la intervención clínica. Esto incluye la investigación de fenotipos más amplios asociados con alteraciones genéticas que comparten propiedades moleculares. La identificación de efectos neurológicos de alteraciones genéticas medibles, como una firma electrofisiológica (EEG), podría traducirse en biomarcadores de TEA significativos que son esenciales para los ensayos de tratamiento clínico (Styles et al., 2020).


Es necesario realizar investigaciones preclínicas más sólidas seguidas de grandes ensayos clínicos multicéntricos para desarrollar estrategias epigenéticas viables para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del TEA. También es necesario considerar el hecho de que el TEA es un trastorno heterólogo. Para comprender y tratar completamente la afección, se requiere una estrategia múltiple que involucre genética, epigenética, neurología e investigaciones clínicas (Torres et al., 2023).


En conclusión, el estudio de los TEA sigue siendo un desafío y los tratamientos mecanicistas de estos trastornos sólo tendrán éxito cuando la heterogeneidad de los trastornos del neurodesarrollo se incorpore a la medicina de precisión mediante una integración multidisciplinaria (Wang et al., 2023).

 

8. Referencias

 

1.       Askham A.V. 2023. Biotech downturn hurts companies targeting autism-linked conditions. Spectrum Autism Res News. https://staging.spectrumnews.org

2.       Baranova J., Dragunas G., Botellho M.C.S., Ayub A.L.P., Bueno‑Alves R., Alencar R.R., Papaiz D.D., Sogayar M.C., Ulrich H., Correa R.G. 2021. Autism Spectrum Disorder: signaling pathways and prospective therapeutic targets. Cell. Mol. Neurobiol. 41:619–649.

3.       Boksha I.S., Prokhorova T.A., Tereshkina E.B., Savushkina O.K., Burbaeva G.Sh. 2023. Differentiated Approach to Pharmacotherapy of Autism Spectrum Disorders: Biochemical Aspects. Biochemistry (Moscow) 88(3): 303-318.

4.       Burnham-Riosa P., Randhawa A., Muskat B. 2024. Autism Comes to the Pediatric Hospital: Perspectives of Child Life Specialists. J. Autism Dev. Disorders 54:312–325.

5.       Dawson G., Rieder A.D., Johnson M.H. 2022. Prediction of autism in infants: progress and challenges. Lancet Neurol https://doi.org/10.1016/S1474-4422(22)00407-0

6.       Genovese A., Butler M.G. 2023. The autism spectrum: Behavioral, psychiatric and genetic associations. Gene 14: 677. https://doi.org/10.3390/genes14030677

7.       Green J. 2023. Debate: Neurodiversity, autism and healthcare. Child and Adolescent Mental Health 28: 438–442.

8.       Styles M., Alsharshani D., Samara M., Alsharshani M., Khattab A., Qoronfleh M.W., Al-Dewik N. 2020. Risk factors, diagnosis, prognosis and treatment of autism. Frontiers Bioscience, Landmark, 25: 1682-1717.

9.       Torres G., Mourad M., Iqbal S., Moses-Fynn E., Pandita A., Siddhartha S.S., Sood R.A., Srinivasan K., Subbaiah R.T., Tiwari A., Leheste J.R. 2023. Conceptualizing epigenetics and the environmental landscape of Autism Spectrum Disorders. Genes 14: 1734. https://doi.org/10.3390/genes14091734

10.   Wang L., Wang B., Wu C., Wang J., Sun M. 2023. Autism Spectrum Disorder: Neurodevelopmental Risk Factors, Biological Mechanism, and Precision Therapy. Int. J. Mol. Sci.  24: 1819. https://doi.org/10.3390/ijms24031819

11.   Yoon S.H., Choi J., Lee W.J., Do J.T. 2020. Genetic and Epigenetic Etiology Underlying Autism Spectrum Disorder. J. Clin. Med. 9: 966. doi:10.3390/jcm9040966

 

 

 

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Dr. Felipe Ascencio.
Investigador Titular D y profesor en el CIBNOR, SNI III. Responsable del Laboratorio de Patogénesis Microbiana, adscrito a la Coordinación de Acuicultura, Línea estratégica Biología y Desarrollo de Tecnologías para el Cultivo de Peces. Loop: 264286; Scopus: 57247070500; ORCI: 0000-0003-3515-8708

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