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El ecosistema marino: fuente inagotable de drogas benéficas.
Caso estudio Trabectedina.

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Dra. Norma Yolanda Hernández Saavedra

Centro de Investigaciones Biológicas el Noroeste, S.C.
nhernan04@cibnor.mx

Tema: en este artículo se presenta la importancia del medio marino como hogar de una inagotable diversidad de orgasmos marinos no convencionales o típicamente no comercializables, que son fuente de una gran diversidad de moléculas y compuestos de gran potencial e importancia en biomedicina y biotecnología. Se hace particular énfasis en una molécula obtenida de tunicados que actualmente se usa como un potente antiproliferativo en cánceres de tejidos blandos.

 

1. La diversidad marina: un gran potencial inexplorado

La diversidad química y biológica del medio marino son un gran recurso para el descubrimiento de nuevos fármacos contra el cáncer. Los avances tecnológicos y metodológicos para conocer la estructura, sintetizar moléculas y llevar a cabo ensayos biológicos de estos compuestos, han permitido el aislamiento y la evaluación clínica de nuevos agentes anticancerígenos, potenciales, derivados del ambiente marino. Las esponjas marinas, las algas, los microbios, los tunicados y otras especies del medio marino son fuentes importantes para el aislamiento de estos compuestos que presentan actividad biológica. En 2010-2020 se produjo un aumento drástico en el número de compuestos preclínicos (Tabla 1) anticancerígenos de diversas especies marinas que han entrado en ensayos clínicos en humanos (Kim y Kalimuthu, 2015). Como se muestra en la tabla 1, para que un medicamento esté disponible para su consumo, las nuevas moléculas deben evaluarse (proceso que lleva en promedio entre 10-15 años) para determinar su eficiencia, tiempo de eliminación, toxicología y si interacción con otros medicamentos, entre muchas otras.


Figura 1. Grupos de organismos marinos de los que frecuentemente se aislan nuevos agentes clínicos y preclínicos contra el cáncer. A, bacterias; B, actinobacterias; C, levaduras; D-F, microalgas; G-H, macroalgas; I-J, esponjas; K, pepino de mar; L, babosa o liebre de mar; M, coral; N, tunicados (basado en Kim y Kalimuthu, 2015; Canva).


Tabla 1. Fases de desarrollo de un nuevo fármaco (basado en Ritter et al., 2022 y Connect, 2000).


Aunque los compuestos marinos están poco representados en la farmacopea (libro en el que se describen las sustancias químicas, los fármacos y otras sustancias, y la forma en la que se usan como medicamentos), es un hecho que el medio marino es una fuente potencial, inestimable, de nuevos compuestos. Si consideramos que más del 70 % de la superficie del planeta está cubierta por océanos es lógico suponer que existe una interesante cartera de nuevos agentes clínicos y preclínicos contra el cáncer. En la tabla 2, se muestran los grupos de organismos marinos en los que más frecuentemente se han encontrado este tipo de moléculas (Fig. 1). Las adaptaciones químicas de los organismos marinos generalmente toman la forma de metabolitos secundarios (Fig 2.) e involucran clases químicas tan conocidas como terpenoides, alcaloides, policétidos, péptidos, derivados del ácido shikímico, azúcares, esteroides y muchos otros metabolitos de biogénesis mixtos (Simmons et al., 2005).


Se han reportado una serie de compuestos de origen marino que actúan sobre las seis características más comunes presentes en células cancerosas: autosuficiencia en las señales de crecimiento, insensibilidad a las señales anti-crecimiento, evasión de la apoptosis (o muerte celular programada), replicación ilimitada, angiogénesis e invasión tisular sostenida y metástasis (Schumacher et al., 2011; Kim y Kalimuthu, 2015).


Figura 2. Definición y características de metabolismo y metabolitos.


1.1 Microbios (reinos monera, fungi y plantae)


Los microbios, como parte del fitoplancton marino unicelular, constituyen el 90 % de la biomasa total del océano (Fig. 1 A-D). Los microbios marinos son organismos diminutos que viven en ambientes marinos y sólo pueden verse bajo un microscopio. Incluyen formas de vida celular como bacterias (Fig. 1 A,B), hongos (Fig. 1 C) y plancton (Fig. 1 D) junto con los virus que se aprovechan de las otras formas de vida celular. Hay más de mil millones de microorganismos viviendo en cada litro de agua de mar, y ahora se sabe que los microbios dominan la abundancia, diversidad y actividad metabólica del océano. Los compuestos microbianos marinos son una fuente importante para el desarrollo de fármacos: las bacterias marinas son una de las fuentes importantes de muchos compuestos bioactivos, antibióticos y productos farmacéuticos. Los meroterpenoides son metabolitos secundarios en los que los residuos terpenoides están unidos a moléculas de diferentes vías biosintéticas. Los meroterpenoides que contienen quinonas; las naftoquinonas preniladas y los análogos reducidos de hidroquinona se encuentran en microorganismos marinos, especialmente hongos y actinomicetos (Fig. 1 C y B, respectivamente). Los meroterpenoides con actividad anticancerígena, producidos por todo tipo de microorganismos de origen marino. Los hongos marinos también se consideran una fuente potencial de compuestos bioactivos. Las policétido sintasas son una clase de enzimas que participan en la biosíntesis de metabolitos secundarios, que son de uso potencial para la investigación contra el cáncer (Tabla 2).


Tabla 2. Grupos de organismos marinos con potencial farmabiotecnológico (basado en Kim y Kalimuthu, 2015).


Hábitat

Importancia

Moléculas de interés

Usos

Esponjas

Mares polares hasta aguas templadas y tropicales marinas en todas las profundidades.

Importancia ecológica y evolutiva por las asociaciones esponja-microbio y a la gran diversidadde sus componentes químicos, y  metabolitos primarios y secundarios.

Nucleósidos, terpenos bioactivos, esteroles, péptidos cíclicos, alcaloides,ácidos grasos, peróxidos y derivados de aminoácidos (halogenados). Discodermolida, hemiasterlinas A y B, halicondrina B modificada, KRN-70000, alipkinidina, fascafisinas, isohomohalicondrina B, halicondrina B, laulimalida/fijianolida, 5-metoxianfimedina y variolina.

Enfermedades virales, malaria, inflamación, enfermedades inmunosupresoras y diversas neoplasias malignas, antiangiogenico.

Algas

Agua dulce, marino y/o terrestre.

Las macroalgas marinas se consideran las fuentes más ricas y prometedoras de bioactivos. Son muy reelevantes desde el punto de vista ecológico, y comercial paramuchas regiones del mundo (especialmente en Asia), se usan como alimento, para aplicaciones industriales y como fertilizante.

Carotenoides, terpenoides, xantofilas, clorofila, vitaminas, ácidos grasos, aminoácidos, acetogeninas, antioxidantes (polifenoles, alcaloides, compuestos halogenados) y polisacáridos (agar, carragenina, proteoglicanos, alginato, laminaran, sulfato de ramnan, galactosil glicerol y fucoidan).

Estos compuestos probablemente tienen diversos funciones simultáneas en las algas marinas y pueden tener varias funciones, incluido el efecto anticancerígeno.

Microbios

Agua dulce, marino y/o terrestre.

Fitoplancton marino unicelular (bacterias, hongos, plancton y virus) constituye alrededor del 90 % de la biomasa total en el océano. Los microbios marinos son un grupo quimicamente muy diverso, por lo que representan una fuente inagotable de nuevos fármacos.

Antibioticos, meroterpenoides, quinonas, policétidos glicosilados, toluquinol, arisostatinas, dicetopiperazinas.

Las policétido sintasas participan en la biosíntesis de metabolitos secundarios. Efecto citotóxico sobre las células cancerosas, activación de caspasas e inductores de apoptosis; antibacterianos, antiplasmodicos, antiinflamatorio, antivirales y anticancerígenos.

Tunicados

Marino

Organismo modelo primitivo para estudiar inmunodefensa bajo la hipotesis de que el sistema inmune innato es un componente funcional importanteque explica parcialmente la falta de tumores metastásicosen invertebrados

Didemnina B, aplidina y ecteinascidina 743

Antitumoral

1.2 Reino plantae

1.2.1 Algas

Las algas son organismos relativamente indiferenciados que no tienen raíces, hojas, flores o semillas verdaderas. Su tamaño varía desde pequeñas formas microscópicas unicelulares de 3 a 10 μm (micras) hasta grandes formas macroscópicas multicelulares de hasta 70 m de largo y que crecen hasta 50 cm por día (Fig. 1 D-H). La mayoría de las algas son organismos fotosintéticos que tienen clorofila y son muy importantes desde el punto de vista ecológico y comercial en muchas regiones del mundo, especialmente en países asiáticos como China, Japón y Corea. En algas marinas, se han estudiado ampliamente los carotenoides, y se ha visto que su consumo dietético se correlaciona con la prevención del cáncer. Además, en animales de laboratorio se ha observado un efecto de mejora al administrar dimetilsulfonioacetato (o DMSP, derivado de algas marinas verdes), demostrándose que el estrés y el envejecimiento están estrechamente relacionados con el cáncer, el cáncer de células sólidas y libres y con la degeneración neuronal causada por el cáncer cerebral.


1.3 Reino animalia

1.3.1 Babosas o liebres de mar-cianobacterias

Las dolastatinas fueron reportadas originalmente Dolabella auricularia (babosa de mar liebre marina; Fig. 1 L), pero posteriormente se encontraron estas moléculas y otras relacionadas en cianobacterias marinas filamentosas (Fig.  1 F), que son la dieta natural de las liebres de mar; las dolastatinas son las moléculas más activas en la inhibición crecimiento en células cancerosas.

1.3.2 Esponjas

Los científicos han descubierto más de 5.000 especies y se estima que existen más de 8.000 esponjas marinas en la Tierra (Fig. 1 I, J). Estas últimas se sitúan a la cabeza en cuanto a descubrimiento de compuestos bioactivos con potenciales aplicaciones farmacéuticas. La diversidad en las estructuras químicas de los metabolitos derivados de las esponjas está relacionada con un patrón de actividades igualmente diverso. La diversidad química de los productos naturales de las esponjas es notable (Tabla 2). En el campo de los productos naturales, la química y la investigación sugieren que las esponjas tienen el potencial de proporcionar medicamentos futuros contra algunas enfermedades importantes, como enfermedades virales, malaria, inflamaciones, enfermedades inmunosupresoras y diversas neoplasias malignas.

1.3.3. Pepino de mar

Los glucósidos triterpénicos de los pepinos de mar (Fig. 1 K) han demostrado tener un amplio espectro de efectos biológicos: antifúngico, antitumoral, hemolíticos, actividad citostática, proapoptótic e inmunomoduladora. Los Frondósido A y Cucumariosidos han demostrado tener efectos preventivos del cáncer.

1.3.4 Corales

En el ambiente marino, se reconocen a los corales (Fig. 1 M) como la fuente más importante de cembranoides, que son diterpenoides que han mostrado como es la propiedad más notable La citotoxicidad.

1.3.4 Túnicados

Los tunicados también se conocen como urocordados (Fig. 1 N). Se ha demostrado que los tunicados son considerados como un organismo modelo primitivo ideal para el estudio del sistema de defensa inmune, ya que se ha planteado la hipótesis de que el sistema inmunológico innato es un componente funcional importante que puede explicar parcialmente la falta de tumores metastásicos en los invertebrados.

 

1.4 Miscelánea

1.4.1 Bacterias/cianobacterias-esponjas

Como en el caso de las dolastatinas, los metoterpenos se han encontrado en un gran número de bacterias y cianobacterias asociados con esponjas marinas que son fuente de antibióticos y otros compuestos bioactivos, por lo que estas capacidades de las esponjas se han asociado con sus microorganismos simbióticos. Los meroterpenos tienen varios efectos biológicos entre los que se incluye la actividad anticancerígena. Las principales fuentes de estos compuestos son las algas pardas, los microorganismos, los corales blandos y los invertebrados marinos como las esponjas y las ascidias.

1.4.4 Actinomicetos-esponjas

El IB-96212 es un compuesto es producido por el actinomiceto (bacteria) Micromonospora sp. y el L-25-ES25-008 fue aislado de una esponja; ambos compuestos tienen la misma naturaleza quimica y han mostrado actividad antitoxica contra leucemia P-388 (en ratón) y celulas de pulmón A-549, líneas celulares de adenocarcinoma de colon HT-29 y melanoma MEL-28 (humanas).

 

En el campo de la investigación del cáncer, estudios recientes han revelado compuestos prometedores, aislados de fuentes naturales, con actividad anticancerígena probada. La trabectedina (Yondelis®; PharmaMar), la citarabina (Cytosar-U®, Bedford, Enzon) y el mesilato de eribulina (Halaven®; Eisai Inc.) son los tres primeros fármacos anticancerígenos marinos descritos (Tabla 3). Además de PharmaMar, otras compañías farmacéuticas, como Bedford, Enzon, Eisai Inc., Novartis, Aventis, Eli Lilly, Abbott Inflazyme, Pfizer y Taiho Pharmaceuticals Co., tienen compuestos terapéuticos de origen marino en pleno desarrollo (Schumacher et al., 2011).


Tabla 3. Compuestos anticancerígenos obtenidos de organismos marinos, disponibles para terapia (Fase IV) (basado en Kim y Kalimuthu, 2015 y Fernández-Pérez et al., 2015).


2. Importancia del cáncer

Como sabemos, el cáncer es una enfermedad humana, que aumenta con los cambios en el estilo de vida, la nutrición y el calentamiento global. Un informe publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) mostró que el cáncer es la principal causa de muerte en todo el mundo: en 2020 se atribuyeron a esta enfermedad casi 10 millones de defunciones (OMS, 2022; Tabla 4), y cada año, cerca de 400 000 niños contraen un cáncer. Aunque los tipos de cáncer más frecuentes varían en función del país, el de cuello uterino es el más habitual en 23 países. En México (Tabla 4), entre 2010 y 2018 las defunciones relacionadas con el cáncer, o tumores malignos, han pasado de 70,240 a 85,754 (en AMLCC, 2023).



Tabla 4. Tipos cáncer más comunes en 2020 de acuerdo con la OMS1 (OMS, 2022) y al INEGI2 (AMLCC, 2023).






En el mundo1

En Mexico2

Tipo de cancer

Incidencia de casos (millones)

Tipo de cancer

Mortalidad (miles de muertes)

Tipo de cancer

Incidencia (casos)

Mortalidad (miles de defunciones)

De mama

2,26

De pulmón

1,800

De mama

27,500

7

De pulmón

2,21

Colorrectal

916

De próstata

25,000

6.9

Colorrectal

1,93

Hepático

830

De colon

15,000

7

De próstata

1,41

Hástrico

769

De tiroides

12,000

0.9

De piel (distinto del melanoma)

1,20

De mama

685

Cervicouterino

7,870

4

Gástrico

1,09

NA

NA

De pulmón

7,810

6.7


2.1 ¿Qué es el cáncer?

El cáncer se origina cuando las células comienzan a crecer, a dividirse, sin control. Casi cualquier célula del cuerpo puede convertirse en cáncer y propagarse a otras áreas. Existen muchos tipos de tumores de los tejidos blandos, pero no todos son cancerosos. En los tejidos blandos se descubren muchos tumores benignos (Fig. 3).

Cuando la palabra sarcoma es parte del nombre de una enfermedad, significa que se trata de un tumor maligno (canceroso). Los sarcomas de tejidos óseos y blandos son los principales tipos de sarcoma. Los sarcomas de tejidos blandos se pueden originar en los tejidos: adiposos, musculosos, nerviosos y fibrosos, así como en los vasos sanguíneos o los tejidos profundos de la piel, y presentan altas tasas de mortalidad (CuidatePlus, 2021; Fig. 4).


Figura 4. El sarcoma de tejido blando (STS) se forma en los tejidos blandos del cuerpo, incluso en el músculo, en los tendones, el tejido adiposo, vasos sanguíneos, vasos linfáticos, nervios y en tejidos que rodean las articulaciones (tomado de INC, 2015).


3. Un tratamiento alternativo para sarcomas en tejidos blandos de origen marino: la trabectedina.

Los sarcomas de tejidos blandos (soft tissue sarcomas o STS por sus siglas en inglés) son un grupo de cánceres con alta tasa de mortalidad (malignos). El pronóstico para estos pacientes ha sido malo, con solo unos cuantos medicamentos que han mostrado actividad antiproliferativa medible. En el año 2001, PharmaMar desarrolló la trabectedina (Yondelis®), también conocida como ecteinascidina-743 (ET-743). Esta molécula, es una nueva droga con una significativa actividad antiproliferativa en los sarcomas, particularmente en liposarcomas y leiomiosarcomas, y es usado con éxito como agente único o en combinación con otros fármacos. Los estudios de fase I y II de trabectedina han demostrado un beneficio medible desde 2010, se completaron un buen número de ensayos de fase III con los que se ha reunido suficiente información para estudiar adecuadamente su uso como agente único o en terapia combinada, aunque los resultados no son públicos. Desde entonces, la trabectedina está aprobada para el tratamiento de sarcomas por la EMEA (Europa, Oriente Medio y África), y solo desde el 2015 por la FDA (Food and Drug Administration de los Estados Unidos de Norteamérica) (INC, 2015).

 

La trabedectina fue aprobada para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos (Fig. 4) y para el tratamiento del cáncer de ovario recurrente sensible al platino (Martínez-Hernández et al., 2012). La Ecteinascidina-743 es un alcaloide de tetrahidroisoquinolona, ​​originalmente extraído del tunicado Ecteinascidia turbinata (Fig. 5). Sin embargo, y con el uso de herramientas biotecnológicas, hoy en día este fármaco se produce mediante hemisíntesis a partir de cianosafracina B, un producto de fermentación de la bacteria Pseudomonas fluorescens (Cuevas et al., 2000), ello debido al problema de suministro (E. turbinata es una especie muy pequeña y su extracción para producción podría poner en peligro de extinción a la especie) además de los altos costos asociados a su síntesis química de novo (Chen et al., 2006).



Figura 5. Ecteinascidia turbinata o Tunicado de manglar. Es un pequeño animal de 1 a 2.5 cm que se distribuye en hábitat de manglar desde los cero a los 12 m de profundidad. Su cuerpo esta protegido por una estructura transparente (A), parecida a una túnica (de ahí el nombre) que puede encontrarse formando colonias (B) (tomados de El Siglo de Torreón, 2007 y Charpin, 2024, respectivamente).


3.1 Modo de acción

La trabectedina interactúa con la hélice menor del DNA, formando uniones covalentes en la posición N2 de la guanina, doblando la molécula del DNA hacia su hélice mayor (D'Incalci et al., 2015; Fig. 6). Su efecto toxico en las células está determinada, principalmente, por la acción sinérgica de dos mecanismos de reparación del DNA: 1) la reparación eficiente de la escisión de nucleótidos (NER, por sus siglas en inglés) y 2) una deficiencia homóloga en maquinaria de reparación de recombinación (HRR, por sus siglas en inglés). De tal manera, que la trabectedina tiene una actividad disminuida (de dos a ocho veces) en las líneas celulares con deficiencia en NER, mientras que las células deficientes en HRR son extremadamente sensibles a esta droga, la cual ocasiona rupturas de doble cadena al DNA. Se han obtenido datos preliminares que indican que la habilidad de la trabectedina, en la modulación de ciertos factores de la inflamación también tiene un rol terapéutico en el tratamiento del cáncer de ovario.



Figura 6. Modo de acción de la trabectedina o ecteinascidina-743. A, representación estructural de la trabectedina y B, representación molecular de la interacción de la trabectedina con la doble hélice de ADN (tomado de D'Incalci et al., 2014).


4. Conclusión

Los organismos marinos son una fuente inagotable de metabolitos secundarios de enorme diversidad química, debido a que sus estructuras químicas son muy diferentes a las que se encuentran en el medio terrestre ya que forman parte de los cambios evolutivos que les permiten desarrollarse de manera óptima en el medio marino. Por tanto, la búsqueda y estudios sistemáticos de organismos marinos siguen siendo una estrategia muy prometedora para encontrar estructuras químicas novedosas muy diferentes a las encontradas en productos naturales terrestres. Por este motivo, en países como España, Australia, Corea, Japón y China, la investigación sistemática sobre especies marinas y el interés por el papel biológico y ecológico de sus metabolitos secundarios han llevado al descubrimiento de novedosas moléculas con actividades biológicas muy prometedoras.

 

En México son muy pocas las especies marinas que han sido estudiadas desde el punto de vista químico, por lo que con nuestros 11,000 kilómetros de costa y 2.9 millones de kilómetros cuadrados de superficie marina patrimonial contamos con una fuente potencial inmensa de nuevos compuestos bioactivos, que hoy en día ha sido muy poco explorada y explotada. Por tanto, la búsqueda y estudios sistemáticos de organismos marinos siguen siendo una estrategia muy prometedora para encontrar estructuras químicas novedosas, diferentes a las encontradas en productos naturales terrestres.

 

5. Referencias

Asociación Mexicana de Lucha Contra el Cáncer, A.C. (AMLCC). 2023. El cáncer en México y el Mundo. https://www.amlcc.org/el-cancer-en-mexico-y-el-mundo/. Consultado 09/12/2023.

 

Charpin, F. 2024. Mangrove Tunicate, Ecteinascidia turbinata. South Florida Reefs. https://reefguide.org/keys/pixhtml/mangrovetunicate2.html. Consultado 09/12/2023.

 

Chen J., Chen X., Bois-Choussy M., Zhu J. 2006. Total synthesis of ecteinascidin 743. J Am Chem Soc. 128(1):87-9. doi: 10.1021/ja0571794.

 

Connect. 2020. Fases de desarrollo de un nuevo fármaco. Elsevier. https://www.elsevier.com/es-es/connect/edu-fases-de-desarrollo-de-un-nuevo-farmaco. Consultado 18/12/2023.

 

Cuevas C., Pérez M., Martín M.J., Chicharro J.L., Fernández-Rivas C., Flores M., Francesch A., Gallego P., Zarzuelo M., de la Calle F., García J., Polanco C., Rodríguez I., Manzanares I. 2000. Synthesis of Ecteinascidin ET-743 and Phthalascidin Pt-650 from Cyanosafracin B. Organic Letters, 2(16):2545-2548. doi: 10.1021/ol0062502.

 

Cuídate Plus. 2021. Cáncer y tumores: diccionario de enfermedades. https://cuidateplus.marca.com/enfermedades/cancer/2009/03/30/cancer-tumores-2843.html. Consultado 09/12/2023.

 

D'Incalci M., Badri N., Galmarini C.M., Allavena P. 2014. Trabectedin, a drug acting on both cancer cells and the tumour microenvironment. Br J Cancer. 12;111(4):646-50. doi: 10.1038/bjc.2014.149.

 

El Siglo de Torreon. 2007. Animal marino ayudaría en la lucha contra el cáncer. https://www.elsiglodetorreon.com.mx/noticia/2007/animal-marino-ayudaria-en-la-lucha-contra-el-cancer.html. Consultado 18/12/2023.

 

Fernández-Pérez M., Hernández-Balmaseda I., Regueira-Betancourt S. 2015. Bioactivos marinos en el tratamiento del cáncer. Revista Electrónica Dr. Zoilo E. Marinello Vidaurreta [Internet]. 2015; 40 (7).  https://revzoilomarinello.sld.cu/index.php/zmv/article/view/46. Consultado 18/12/2023.

 

Instituto Nacional del Cáncer (INC). 2015. FDA aprueba la trabectedina para tratar dos tipos de sarcoma de tejido blando. https://www.cancer.gov/espanol/noticias/temas-y-relatos-blog/2015/fda-trabectedina-sarcoma.

 

Kim S.K., Kalimuthu, S. 2015. Introduction to Anticancer Drugs from Marine Origin. En: Handbook of Anticancer Drugs from Marine Origin (Kim, S.K. Ed.). p1-15. Springer International Publishing Switzerland. https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-319-07145-9. Consultado 09/12/2023.

 

Martínez-Hernández L., Martínez-Prieto M., Galván-Salazar G. 2012. Cáncer de ovario recurrente, Importancia del intervalo libre de platinos. GAMO, 11(2)97-103. https://www.elsevier.es/es-revista-gaceta-mexicana-oncologia-305-pdf-X1665920112306580. Consultado 09/01/2024.

 

Organización Mundial de la Salud (OMS). 2022. Cáncer. https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/cancer. Consultado 09/12/2023.

 

Ritter J.M., Flower R.J., Henderson G, Kong Loke Y., MacEwan D., Rang H.P. 2022. Rang y Dale: Farmacología. Elsevier. https://tienda.elsevierhealth.com/rang-y-dale-farmacologia-9788491136446.html. Consultado 09/12/2023.

 

Schumacher M., Kelkel M., Dicato M., Diederich M. 2011. Gold from the sea: compounds as inhibitors of the hallmarks of cancer. Biotechnol Adv, 29(5):531–547. https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2011.02.002.

 

Simmons T.L., Andrianasolo E., McPhail K., Flatt P., Gerwick W.H. 2005. Marine natural products as anticancer drugs. Mol Cancer Ther 4(2):333–342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15713904/. Consultado 09/01/2024.

 

 

5.1 Notas figuras y tablas

 

Tabla 1. 1 El Hospital. 2020. Fases de investigación clínica para desarrollo de vacunas. https://www.elhospital.com/es/noticias/fases-de-investigacion-clinica-para-desarrollo-de-vacunas; 2 Rodríguez A. 2021. COFEPRIS aceptará pruebas de medicamentos genéricos extranjeros realizadas en países de origen. El Financiero. https://www.elfinanciero.com.mx/empresas/2021/05/03/cofepris-aceptara-pruebas-de-medicamentos-genericos-extranjeros-realizadas-en-paises-de-origen/; 3 FARMACAPSULAS. 2017. Estudios in vitro e in vivo: el riesgo que debemos tomar. https://www.farmacapsulas.com/in-vitro-in-vivo-riesgo-necesario/; 4 Homo Medicus. 2023. Del descubrimiento de fármacos al diseño de fármacos. https://homomedicus.com/del-descubrimiento-de-farmacos-al-diseno-de-farmacos/

 

Tabla 2. 1 https://es.wikipedia.org/wiki/Trabectedina, 2 https://es.wikipedia.org/wiki/Citarabina, 3 https://es.wikipedia.org/wiki/Eribulina, 4 https://colombia.inaturalist.org/taxa/1283982-Cryptothecia-scripta, 5 https://www.bbc.com/news/10262403, 6 https://www.cibsub.cat/bioespecie_es-ecteinascidia_turbinata-48337.


Investigador Titular C y profesor en el CIBNOR, SNI II. Responsable del Laboratorio de Genética Molecular, adscrita a la Coordinación de Ecología Pesquera, Línea estratégica Variabilidad y Vulnerabilidad de Ecosistemas Marinos. CIB, Rg, SC, GSch, ID.

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