Anotaciones importantes sobre osteoporosis, y los aportes de la biotecnología en su combate
Felipe Ascencio
Centro de Investigaciones Biológicas del Noroeste, S.C.
ascencio@cibnor.mx
Tema: Aunque la osteoporosis es una enfermedad diagnosticable y puede ser tratada oportunamente, la mayoría de las personas con osteoporosis no saben que la padecen hasta que tienen una fractura (las más comunes en: columna vertebral, cadera, mano y muñeca), ocasionando que en casi todos los casos se diagnostique cuando el hueso ya está muy dañado. Por esto, la osteoporosis es considerada como una enfermedad crónica-progresiva, silenciosa, convirtiéndose en un padecimiento cada vez más común en nuestro país afectando principalmente a personas mayores de 50 años, particularmente a mujeres en la etapa postmenopáusica o con antecedentes genético-hereditarios. A pesar de que innumerables variables están vinculadas al desarrollo de la osteoporosis (como la herencia, la mala alimentación y la inactividad) en estudios recientes se ha establecido que los microbios patógenos también pueden ser un factor contribuyente significativo. Los microorganismos patógenos, especialmente las bacterias y los virus, pueden acelerar el proceso de pérdida ósea y daño estructural.
1. Introducción
1.1 Definición
La osteoporosis es un desorden en los huesos que incrementa el riesgo de que una persona padezca fracturas debido a baja densidad mineral ósea (DMO), es decir, alteración de la microarquitectura o mineralización y/o disminución de la resistencia ósea. Los huesos se encuentran en constante remodelación, están sometidos a la eliminación de tejido óseo (resorción) por unas células conocidas como osteoclastos y a la síntesis de novo de tejido óseo por células denominadas osteoblastos; este proceso permite el mantenimiento equilibrado de la resistencia mecánica y la reparación de los huesos. Un desbalance en la actividad remodeladora en la que la resorción excede la formación de nuevo hueso, tiene como resultado los cambios fisiopatológicos observados en la osteoporosis. En la regulación de la función ósea, están involucrados y cumplen un rol fundamental diversas hormonas y factores de crecimiento (Cuadro 1) (Sterin-Prync et al., 2023).
Cuadro 1. Factores de riesgo para fractura por osteoporosis (Sterin-Prync et al., 2023).
1.2 Osteoporosis en números
La osteoporosis, caracterizada por la disminución de la densidad o resistencia de la masa ósea y el deterioro microestructural, es un importante desafío para la salud pública a nivel mundial, reconocida por la Organización Mundial de la Salud como la segunda preocupación más importante después de las enfermedades cardiovasculares. La prevalencia de la osteoporosis varía considerablemente según el país, región geográfica, etnia, etc. siendo mas frecuente en los países en desarrollo (22.1%) que en los desarrollados (14.5%) (Xiao et al., 2022). Una encuesta de 2022 reveló una incidencia mundial de osteoporosis del 19.7% (densidad ósea por debajo de 2.5) y de osteopenia del 40.4% (densidad ósea entre 1 y 2.5. En 2005, se estimó que, en los Estados Unidos, los costos médicos directos de la osteoporosis oscilaban entre 13,700 y 20,300 millones de dólares. Para 2025, se proyecta que se producirán más de tres millones de fracturas osteoporóticas al año, con un costo estimado de 25,300 millones de dólares. Debido al aumento de la esperanza de vida y al envejecimiento de la población, la prevalencia de la osteoporosis se ha incrementado. Se estima que para 2050, el número de personas con fracturas osteoporóticas duplicará al actual, superando los 120 millones (Li et al., 2024). En México, una de cada tres mujeres y uno de cada cinco hombres mayores de 50 años sufren osteoporosis, por lo que es necesario prevenir y tratar esta enfermedad (SS, 2023) (Fig. 1, Cuadro 2).
Figura 1. Distribución mundial de la prevalencia de osteoporosis. Los países que son difíciles de identificar en el mapa se enumeran por separado (Xiao et al., 2022).
Cuadro 2. Osteoporosis en números (modificado de Robles, 2022; SS, 2023).
2. Osteoporosis y envejecimiento
En los adultos el esqueleto se remodela continuamente por osteoclastos (reabsorben el hueso), osteoblastos (forman hueso nuevo) y los osteocitos, que derivan de los osteoblastos y conforman la médula ósea. Los osteocitos coordinan la actividad de los osteoclastos y osteoblastos en respuesta a estímulos físicos y hormonales a través de sus secreciones.
El envejecimiento óseo incluye la reducción de la masa y el contenido mineral óseo, así como cambios en la forma y la estructura del hueso, que son consecuencia del aumento en la actividad de resorción de los osteoclastos y la disminución de la formación de hueso por osteoblastos. El aumento de la edad se asocia con una reducción de la masa ósea, que se cree que se debe a una deficiencia hormonal, principalmente de estrógenos debido a la menopausia. Sin embargo, la desregulación de los mecanismos del envejecimiento como la inflamación, la autofagia, el aumento del estrés oxidativo y la senescencia también se ha asocian con la osteoporosis. También se ha demostrado que algunos de estos mecanismos son deficientes en presencia de una disminución de estrógeno, por lo tanto, las formas de abordar los mecanismos del envejecimiento pueden ofrecer nuevas oportunidades para el desarrollo de un mejor tratamiento en la osteoporosis (Rayson et al., 2022).
3. Patogénesis y etiología de la osteoporosis
Como ya se explicó en la sección 1.1 la osteoporosis implica un desequilibrio que favorece la resorción ósea en lugar de la formación, lo que altera la homeostasis y el recambio de hueso. La homeostasis (equilibrio) óseo depende del acoplamiento entre la resorción y formación de hueso, que es típicamente temporal y espacial, aunque el grado de acoplamiento puede variar: cuando la resorción y la formación ósea ocurren en proporción igual, la densidad ósea permanece estable, estableciendo la homeostasis ósea (Li et al., 2024). Sin embargo, la osteoporosis (desequilibrio) puede dividir en dos subtipos: 1) Osteoporosis primaria, que se asociada a la deficiencia hormonal por sexo y edad, presenta deterioro del hueso trabecular. La reducción de la producción de estrógenos en mujeres posmenopáusicas (PMO) causa un incremento significativo de la pérdida ósea, y 2) osteoporosis secundaria a enfermedades o medicación, como en el síndrome de Cushing, que se acelera la pérdida ósea por exceso en la producción de glucocorticoides. Los glucocorticoides son uno de los grupos de medicamentos más vinculados a osteoporosis secundaria, lo que es evidente en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide. En los hombres se asocia, además, con: 1) el exceso de ingesta alcohólica, 2) al hipogonadismo (los testículos no producen suficiente testosterona), y 3) a la deprivación androgénica (supresión o bloqueo de la producción o la acción de las hormonas masculinas) que se usa como tratamiento en el cáncer de próstata. En mujeres, se relaciona con: 1) hipercalciuria (incremento en la eliminación urinaria de calcio), 2) malabsorción de calcio, 3) hiperparatiroidismo (cuando las glándulas paratiroides segregan grandes cantidades de hormonas paratiroideas, que ayudan a mantener el equilibrio correcto de calcio en el torrente sanguíneo), 4) deficiencia de vitamina D, y 5) hipertiroidismo e hipercalcemia hipocalciúrica (Sterin-Prync et al., 2023).
4. Productos biofarmacéuticos, bioterapias aprobados o en instancias clínicas, destinados a osteoporosis
Hasta la fecha, las estrategias convencionales contra la osteoporosis han tenido una eficacia limitada y han estado plagadas de numerosos efectos secundarios (Tabla 1). Estas terapias se centran en tres frentes. 1) Uso de fármacos para mitigar la resorción ósea (antirresortivos), revirtiendo así el desequilibrio en el recambio óseo. 2) Uso de agentes anabólicos para mejorar la formación ósea, para elevar la tasa de recambio óseo. Si bien este último asegura la preservación de la masa ósea inicial, los agentes anabólicos generalmente se caracterizan por un período de tratamiento efectivo limitado. Por lo tanto, explorar objetivos emergentes para promover la formación ósea tiene una importancia significativa en el desarrollo de nuevos agentes anabólicos (Sterin-Prync et al., 2023). 3) Un enfoque alternativo utiliza fitoextractos de plantas usadas en la medicina tradicional china, hindú, o mexicana (Kumari et al., 2023), o 4) el uso de agentes probióticos y/o suplementos alimenticios para mejorar la formación ósea (De Martinis et al., 2020).
Tabla 1. Fármacos tradicionales utilizados en la osteoporosis (Sterin-Prync et al. 2023).
4.1 Tratamientos alternativos y preventivos de la osteoporosis: plantas medicinales
En lugar de farmacoterapias, el uso de hierbas medicinales para tratar la osteoporosis es otra alternativa ventajosa, debido a sus eficaces capacidades antibacterianas y antioxidantes (Tabla 2). El extracto de polifenol derivado de plantas está recibiendo una mayor atención, ya que tiene radicales libres y actividad antioxidante. Su reactividad está determinada por las actividades antioxidantes y quelantes de metales. Los diferentes tipos de plantas medicinales tienen diferentes enfoques para el tratamiento de la osteoporosis. Algunas regulan el calcio del cuerpo aumentando el nivel de ciertas hormonas como la hormona paratiroidea (PTH) y algunas proporcionan calcio dietético. Las medicinas a base de hierbas se utilizan para tratar enfermedades relacionadas con los huesos y las articulaciones, que incluyen la osteoporosis y la artritis. Según Kumari et al. (2023), los tratamientos basados hierbas parecen tener efectos anabólicos y anticatabólicos en el tratamiento de la osteoporosis al mejorar la densidad mineral ósea, las propiedades biomecánicas y al reducir la degradación microestructural ósea. Se ha demostrado in vitro que estos remedios estimulan la proliferación y supervivencia de los osteoblastos, e inducen la diferenciación de las células madre mesenquimales óseas (MSC) en células osteoblásticas. El fitoestrógeno es un componente herbal que se encuentra en muchas plantas. Tiene una estructura similar a la del estrógeno y, por lo tanto, puede unirse a los receptores de estrógeno y proporcionar una vía para el mantenimiento de la homeostasis mineral ósea. El fitoestrógeno contiene componentes (lignanos, cumestanos, flavonas, flavanoles, flavanonas e isoflavonas) que desempeñan un papel importante en la pérdida ósea posmenopáusica, de los que la daidzeína y la genisteína de las isoflavonas son los más activos estrogénicamente (Campos-Saldaña et al., 2024; Kumari et al., 2023).
Tabla 2. Plantas con actividad anti-osteoporosis (modificado de Kumari et al., 2023).
4.2 Modificación de la microbiota: un nuevo enfoque para el tratamiento de la osteoporosis
Investigaciones recientes sugieren que la microbiota también está involucrada en la regulación del metabolismo óseo y su alteración puede inducir osteoporosis (Fig. 2). Gracias a la biotecnología molecular moderna, se están descubriendo diversos mecanismos que regulan la relación entre el hueso y la microbiota. Por ello, es esencial comprender el papel de los desequilibrios de la microbiota en el desarrollo de la osteoporosis, para el desarrollo de posibles estrategias de prevención y tratamiento de la osteoporosis tendiendo como objetivo, la manipulación de la microbiota.
Figura 2. Relación entre la microbiota intestinal y la masa ósea. Una alteración de la microbiota intestinal puede provocar una sobreproducción de citoquinas inflamatorias, que a su vez promueven la activación de los osteoclastos y el hueso, lo que conduce a la resorción ósea y a la inhibición de la formación ósea, lo que en última instancia conduce a la reducción de la masa ósea y a la osteoporosis (De Martinis et al., 2020).
La suplementación nutricional con probióticos (bacterias vivas seleccionados capaces de ejercer efectos positivos para la salud del huésped), proporcionados en cantidades adecuadas y durante períodos suficientes, podría encontrar uso en el tratamiento de la osteoporosis Los genes de estas bacterias codifican factores capaces de gobernar la regulación de un amplio espectro de funciones, no solo del intestino sino también de otros órganos. A través de la regulación de vitaminas, ácidos grasos de cadena ramificada y ácidos grasos de cadena corta, controlan el funcionamiento de varios sistemas. En numerosos estudios se describen los efectos positivos de los probióticos sobre la masa ósea en animales y humanos: 1) en pacientes con osteoporosis que recibieron Lactobacillus reuteri por vía oral, la pérdida de densidad mineral ósea se redujo significativamente en comparación con un grupo de control con placebo. 2) un extracto de trébol rojo, rico en agliconas de isoflavonas y bacterias lácticas probióticas administrado a pacientes con osteoporosis posmenopáusica, mejoró el recambio óseo al promover la producción de metabolitos de estrógeno que reducen la pérdida ósea (De Martinis et al., 2020).
4.3 Geroprotectores
En investigaciones recientes se han demostrado que es posible prevenir o incluso revertir la desregulación del estrés oxidativo, la autofagia (proceso en el que la célula descompone y destruye proteínas viejas, dañadas o anormales, y otras sustancias en su citoplasma) y la aparición de la senescencia (envejecimiento de las células) utilizando una nueva clase de fármacos llamados geroprotectores. Los geroprotectores retrasan o revierten los procesos de envejecimiento y, al hacerlo, se dirigen a los principales factores de riesgo de las enfermedades relacionadas con la edad. En modelos animales se ha observado que promueven la salud de más de un sistema orgánico al mismo tiempo. También han demostrados (en modelos animales y en humanos) que pueden mejorar la disfunción tisular y reducir la aparición y la gravedad de muchas enfermedades. Más de 200 compuestos se han clasificado como geroprotectores, habiendo evidencias que cada uno retrasa el envejecimiento y/o prolonga la esperanza de vida en una variedad de organismos (geroprotectors.org). Debido a que pueden prevenir tanto la osteoporosis como la osteoartritis y sus comorbilidades, estos fármacos podrían tener claras ventajas sobre los tratamientos actuales para la osteoporosis y ofrecer nuevas oportunidades para la osteoartritis. Sin embargo, los efectos de los geroprotectores en la salud ósea han recibido poca atención en comparación con otros sistemas orgánicos, con la suposición de que estos fármacos funcionarán igualmente bien para todos los tejidos. Sólo un estudio en el que se combinó el senolítico Dasatinib y quercetina, demostró signos de mejora en un modelo de pérdida ósea. Sin embargo, hasta el momento no se ha demostrado ninguna mejora en modelos envejecidos de osteoartritis. Estos estudios resaltan que la prolongación de la vida útil no puede considerarse un marcador sustituto de la prolongación de la vida útil de la salud en todos los tejidos, por lo que se requieren estudios exhaustivos en modelos envejecidos de osteoporosos y osteoartríticos, para evaluar el beneficio real de los geroprotectores para mejorar la salud esquelética (Rayson et al., 2022).
5. Prevención de riesgos de fracturas por osteoporosis
El diagnóstico de osteoporosis se establece midiendo la DMO de la cadera y la columna vertebral mediante absorciometría de rayos X de energía dual. La DMO baja suele reconocerse como un buen predictor del riesgo de fractura osteoporótica. Un número considerable de casos de fracturas por osteoporosis y sus consecuencias, se pueden evitar a través de una detección y tratamiento oportuno desde el primer nivel de atención, mediante el Cuestionario para la Detección de Riesgos de Fracturas por Osteoporosis de la Secretaría de Salud, a partir de los 50 años, el cual considera lo siguiente: edad, sexo, peso (IMC = peso/talla2), factores de riesgo, con el objetivo de prevenir y proporcionar tratamiento oportuno.
A toda persona mayor de 50 años, con o sin diagnóstico de masa ósea baja u osteoporosis, se le deben recomendar medidas generales que incluyen: la práctica de actividad física, dieta rica en calcio y proteínas, exposición a radiación solar para activar la síntesis de vitamina D, impedir inmovilización o sedentarismo, evitar el consumo de tabaco, restringir la ingesta de café y alcohol, entre otros (ISEM, 2023).
5.1 Efecto del ejercicio en la densidad mineral del hueso en personas con osteoporosis
Estudios recientes indican que el ejercicio físico adecuado tiene efectos beneficiosos sobre la densidad ósea en mujeres posmenopáusicas, inclusive que podría inhibir eficazmente o incluso revertir la disminución de la densidad mineral ósea en las personas mayores con osteoporosis. El ejercicio puede regular la biomecánica ósea, producir estrés mecánico en el hueso y estimular la producción y diferenciación de células óseas y osteoblastos. Además, durante el ejercicio, la circulación sanguínea local en los huesos se acelera, fortalece el metabolismo, mejora la actividad de las células óseas, reduce el recambio óseo y repara la tanto la estructura como la masa ósea. Sin embargo, los diferentes tipos de ejercicio pueden afectar a la densidad ósea de diferentes maneras y la eficacia de los diferentes ejercicios sobre la densidad mineral ósea aún no es uniforme (Zhang et al., 2021). En los últimos años, el ejercicio tradicional chino, que incluye Taiji, Yijinjing, Baduanjin, Wuqinxi y Liuzijue, ha desempeñado un papel importante en el tratamiento de la osteoporosis y se ha utilizado de forma amplia y flexible en la práctica clínica (Fig. 3). En comparación con otros ejercicios, los ejercicios tradicionales chinos son fáciles de aprender y no están restringidos por los lugares de ejercicio. Tienen un impacto en la salud personal y la prevención de enfermedades al mejorar el equilibrio corporal, fortalecer los músculos de las extremidades inferiores y prevenir la osteoporosis posmenopáusica. A pesar de las diferencias en el diseño de los experimentos que lo prueban, el ejercicio tradicional chino es una opción segura para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis primaria o la pérdida ósea (Zhang et al., 2021).
Figura 3. El mecanismo potencial del ejercicio Baduanjin (BDJ). El BDJ es un ejercicio tradicional que combina respiración, movimiento corporal, meditación y conciencia, para ayudar a retrasar la aparición y progresión de enfermedades musculoesqueléticas degenerativas seniles, como la osteoporosis (Sun et al., 2022).
Un meta-análisis de la literatura reciente, ha demostrado que las intervenciones de Taiji previenen una mayor disminución de la DMO osteoporótica en pacientes femeninas de edad avanzada con osteopenia u osteoporosis. Otro meta-análisis mostró que, de una variedad de ejercicios, el Baduanjin fue el más eficaz para inhibir o incluso revertir la DMO en adultos mayores con osteoporosis (Liu et al., 2024; Sun et al., 2022).
El ejercicio es importante para prevenir caídas o fracturas en pacientes con osteoporosis. Se ha demostrado que el efecto del ejercicio en la reducción de caídas en pacientes con osteoporosis es estadísticamente diferente al de la atención habitual, y la calidad de la evidencia se calificó como baja. La intervención con ejercicio y medicación reduce las caídas en pacientes con osteoporosis. Los medicamentos desempeñan un papel crucial en el tratamiento de la osteoporosis, ya sea que inhiban la resorción ósea o estimulen la formación ósea, los medicamentos podrían ser eficaces en el tratamiento de la osteoporosis. El ejercicio podría ser la intervención preferida para la prevención de fracturas (Wei et al., 2024).
6. Aportes de la biotecnología en relación con biofármacos, bioterapias y biomarcadores, dentro del estado del arte del diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis
En relación con el desarrollo y producción de biofármacos se destacan:
i) La hormona paratiroidea rHuPTH 1-34 (teriparatida), un producto recombinante producido en bacterias, que es el primer anabólico aprobado para el tratamiento de la osteoporosis,
ii) el anticuerpo monoclonal Denosumab, que se une específicamente a RANKL y bloquea la unión a su ligando, lo que reduce notablemente la resorción ósea, aumenta la densidad ósea y reduce las fracturas,
iii) los hallazgos en la relación entre la microbiota intestinal y la osteoporosis, dado que lo consideramos un tema que vale la pena seguir y profundizar, ya que es un enfoque preventivo que brinda un aporte desde un punto de vista diferente, y
iv) en relación con los biomarcadores, las adipocitoquinas y ácidos grasos producidos por los tejidos adiposos de la médula, tejido adiposo intramuscular y lípidos miointramiocelulares son un punto de interés, que se seguirá profundizando a través del desarrollo de los distintos sistemas de imágenes y algoritmos que permitan evaluar en profundidad su relación con el diagnóstico y seguimiento de la osteoporosis (Sterin-Prync et al., 2023). La detección de biomarcadores de recambio óseo puede ser útil para controlar el tratamiento de la osteoporosis y evaluar el riesgo de fractura, pero no para el diagnóstico de la osteoporosis.
Tabla 3. Perspectivas de investigación sobre el posible papel de la microbiota intestinal en la osteoporosis (Ahire et al., 2024).
7. Nanomedicina inmunomoduladora para la osteoporosis
En los últimos años, la aparición de nanomedicinas inmunomoduladoras ha introducido enfoques terapéuticos de vanguardia para la osteoporosis. Esta metodología innovadora aprovecha la interacción entre el sistema inmune y el metabolismo óseo, orquestando el microambiente osteoinmune para facilitar un acoplamiento osteogénico-angiogénico eficaz. Este enfoque ofrece una estrategia integral y dirigida al tratamiento de la osteoporosis. Las nanomedicinas ofrecen capacidades de carga y estabilidad de fármacos mejoradas, extendiendo significativamente su vida media en sangre. Presentan formas modificables y diversas características de superficie, lo que permite una orientación multifacética, que amplifica la acumulación y biodisponibilidad del fármaco en los tejidos objetivo. Además, el potencial de las nanomedicinas en el tratamiento de la osteoporosis se ve aumentado aún más por algunas variantes que responden al microambiente, como las adaptadas al pH, las especies reactivas de oxígeno y la glucosa, lo que mejora su eficacia terapéutica en el manejo de la osteoporosis. Estas nanomedicinas se pueden aplicar directamente o incorporar en materiales a escala macro como andamios, implantes e hidrogeles para abordar defectos osteoporóticos más complejos. Las perspectivas emergentes de nanomedicina inmunomoduladora representa entonces un potencial inmenso en el tratamiento de la osteoporosis, incluyendo la regulación de la cinética de liberación, estrategias de respuesta al microambiente, diseño de nanoestructuras de superficie, modulación del microambiente electrofisiológico, desarrollo de estructuras biomiméticas y manejo espaciotemporal de la regeneración ósea, sentando las bases para explorar fronteras actualizadas en el tratamiento de la osteoporosis (Luo et al., 2024). Sin embargo, el camino hacia la aplicación clínica exitosa de estas innovaciones requiere una extensa investigación posterior y la colaboración entre diversas disciplinas. La intrincada interacción de los factores involucrados en la homeostasis ósea y la enfermedad exige un enfoque multidisciplinario para aprovechar al máximo el potencial de la nanomedicina en el tratamiento de la osteoporosis y más allá (Luo et al., 2024).
8. Literatura citada
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Dr. Felipe Ascencio
Investigador Titular D y profesor en el CIBNOR, SNII III. Responsable del Laboratorio de Patogénesis Microbiana. Loop: 264286; Scopus: 57247070500; ORCI: 0000-0003-3515-8708