Ácido Alfa Lipoico, una molécula clave en el metabolismo de los mamíferos

Tema: A través de esta lectura podrás descubrir las funciones, orígen y aplicación biotecnológica del Ácido Alfa Lipoico (AAL o ALA), una molécula poco conocida que es considerada el antioxidante de antioxidantes. Esta molécula tiene aplicaciones muy prometedoras dada sus características químicas e interacciones fisiológicas, entre las que se pueden destacar, además de sus propiedades antioxidantes, su participación en los procesos de crecimiento y diferenciación celular. Y como polímero, su uso para la elaboración de adhesivos médicos, adhesivos sensibles a la presión y adhesivos tipo epoxi resulta en productos mas amigables con el ambiente y con los sistemas vivos. 

1. Introducción

Buscando entre los artículos de primera plana en las revistas científicas de mayor impacto, me topé con una nota sobre un artículo en el que investigadores de la Universidad de California desarrollaron un nuevo adhesivo quirúrgico, orgánico y reciclable que funciona tanto interna- y externamente. Profundizando un poco más en el tema, encontré que la molécula clave de este nuevo pegamento es el Ácido Alfa Lipoico (ALA, por sus siglas en inglés), por lo que inicié una búsqueda de información sobre esta molécula y descubrí que es compuesto natural, multifuncional y esencial en el metabolismo energético de los organismos. A este compuesto también se le conoce como: AAL (Ácido Alfa Lipoico, Biletan, FRA (Factor Reemplazante del Acetato) o ácido tióctico, y aquí vamos a conocer más de esta molécula.

2. ¿Qué es el Ácido Alfa Lipoico?

El ácido alfa lipoico (ALA, por sus siglas en inglés) es un ácido graso que contiene dos átomos de azufre. No es una vitamina ya que nuestras células lo pueden sintetizar a partir de ácido octanoico. Esta molécula se encuentra en todas las células, en dónde participa en los procesos bioquímicos de producción de energía (ayuda a las vitaminas B en la conversión de carbohidratos, proteínas y grasas en energía). Sin embargo, debido a que la capacidad de nuestro organismo es muy limitada para la síntesis del ALA a partir de la dieta (Fig. 1), es difícil obtenerlo en cantidades terapéuticas, suele recomendarse su ingesta en forma de suplementos (Medline Plus, 2024). 

Figura 1. Fuentes naturales de Ácido Alfa Lipoico (ALA). 1) Carnes rojas; 2) Betabel; 3) Papas; 4) Zanahoria; 5) Espinacas; 6) Brócoli (Canva).

2.1 ¿Dónde se produce?

El ALA se sintetiza en las mitocondrias y es necesario como cofactor (ver glosario) en la degradación enzimática de nutrientes; consiste en un grupo funcional di-tiol (S-S, átomos de azufre-azufre; Fig. 2A) que elimina las especies reactivas de oxígeno (ERO acrónimo, o ROS, por sus siglas en inglés) al reducir las formas oxidadas de otros antioxidantes. Por sus dos grupos tiol el ALA puede existir en dos formas químicas: forma oxidada o ácido alfa lipoico (ALA, Fig. 2B) y la forma reducida conocida como ácido dihidrolipoico (DHLA, por sus siglas en inglés, Fig. 2C) (Salehi et al., 2019).

Figura 2. Estructura de Ácido Alfa Lipoico. A) Estructura 3D, en la que los átomos de carbono se muestran en negro, los de hidrógeno en blanco-gris, los de oxigeno en rojo, y los de azufre en amarillo. En los paneles B) y C) se muestran la forma oxidada y reducida del ALA. En este tipo de representación los átomos de azufre (S) se muestran en verde (tomado de Wikipedia, 2024; Carrier y Rideout, 2013).

2.2 Principales características

El DHLA es la forma química principal que interacciona con las ERO, aunque la forma oxidada (ALA) también los puede inactivar. En la figura 3, se muestra la vía de conversión de ALA en DHLA tanto en el hígado como en el cerebro (Morales et al., 2012). El ALA es relativamente estable como sólido, pero se polimeriza cuando se calienta a más de 47.5°C o bajo la influencia de luz, cuando se encuentra disuelto en una solución neutra (pH 7). Tanto el ALA cómo el DHLA son moléculas con propiedades hidrofílicas e hidrofóbicas simultáneas (anfipáticas; glosario), lo que explica su alta solubilidad tanto en agua como en lípidos, además de su extraordinaria capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica (Wikipedia, 2024; Alves, 2014).

Figura 3. Vías de conversión del ALA en DHLA (tomado de Morales et al., 2012).

Como ya mencionamos, el ALA está implicado en actividad antioxidante y es un factor de crecimiento para algunos microorganismos. El ácido lipoico existe como dos enantiómeros (glosario), el enantiómero R y el enantiómero S (Fig. 4). Normalmente, sólo el enantiómero R existe en la naturaleza y es esencial para el metabolismo aeróbico, debido a que el RLA es un cofactor esencial de muchos complejos enzimáticos de celulares. R-LA es un aminoácido es biológicamente activo, sin embargo, en algunos estudios recientes se ha sugerido que el enantiómero S tiene un efecto inhibidor sobre el enantiómero R, lo que reduce su actividad biológica y aumenta el estrés oxidativo en lugar de reducirlo. Además, se ha descubierto que el enantiómero S reduce la expresión de una proteína transportadora de glucosa en las células responsables de la captación de glucosa (GLUT-4 por glucose transporter type 4; Raddatz y Bisswanger, 1997).

Figura 4. Estructura de las formas enantioméricas del Ácido Alfa Lipoico R y S (modificado de Raddatz y Bisswanger, 1997).

2.3 ¿Cuál es su origen?

En la última década, este compuesto ha sido un foco de interés en la investigación médica debido a su potencial terapéutico, distinguiéndose por tres características principales: 1) su alta capacidad antioxidante, 2) su relevante papel en la producción de energía y 3) su particular solubilidad (en agua y en lípidos); estas cualidades le permiten funcionar eficazmente en diversos ambientes celulares. El ALA ejerce su acción antioxidante neutralizando una amplia gama de ERO y además tiene la capacidad de regenerar otros antioxidantes entre los que podemos mencionar a las vitaminas C y E (INC, 2024).

El ALA fue descubierto en 1937, como un compuesto órganosulfurado, por el bioquímico estadounidense E. E. Snell como parte de su investigación sobre los factores de crecimiento microbiano. En su investigación, Snell se centró en las necesidades nutricionales de los microorganismos e identificó al ALA como un compuesto crucial para el crecimiento de ciertas bacterias. Aunque con este descubrimiento inicial no se reconoció plenamente la importancia del compuesto y sus aplicaciones más amplias, fue fundamental para marcar el camino hacia investigaciones posteriores. En la década de 1950 se investigó y comprendió más a fondo el papel del ALA en el metabolismo celular y sus potenciales aplicaciones terapéuticas (Tabla 1). El trabajo de L. Reed, a diferencia del de Snell, se centró más en el papel del ALA en organismos superiores, incluyendo los humanos. Aisló y caracterizó el ALA, identificándose como un cofactor crítico en el metabolismo energético celular, especialmente en el ciclo de Krebs (vía metabólica clave para la producción de energía en las células). El descubrimiento de Reed dilucidó la estructura química del ALA e inició la exploración de sus usos terapéuticos potenciales, especialmente como antioxidante y su uso en el tratamiento de condiciones como la neuropatía diabética. Desde el trabajo pionero de Reed, la investigación sobre este compuesto se ha expandido significativamente, explorando sus propiedades bioquímicas, potenciales terapéuticos y aplicaciones prácticas en la medicina y la salud (Lamberts, 2024; Salehi et al., 2019).

Tabla 1. Aplicaciones del Ácido Alfa Lipoico (ALA) (basado en Lamberts, 2024; Medline Plus, 2024; Sansegundo, 2019; NCI, 2022; NF, 2024; Carrier y Rideout, 2013).

3. ¿Cuál es su relevancia?

3.1 Usos y aplicaciones

A través de múltiples investigaciones se ha encontrado que el ALA juega un papel crucial en diversas enfermedades (Tabla 1). Se aplica en la terapia de la diabetes mellitus (DM), donde muestra un efecto preventivo sobre las polineuropatías, además de proteger al corazón contra las lesiones por isquemia-reperfusión. Se ha observado una alta eficiencia del ALA como quelante (glosario), aunque no está del todo claro si estos efectos se deben a sus características antioxidantes o a su papel como cofactor en complejos multienzimáticos. Para ambas funciones (antioxidante y quelante) el sitio catalítico de la DHLA es necesario, sin embargo, no se conoce a fondo su funcionamiento, por lo que la caracterización de la unión del ALA y la DHLA-deshidrogenasa ayudaría a comprender sus diversos efectos (Raddatz y Bisswanger, 1997; Lambrets, 2024). 

Como ya se mencionó, el ALA es un suplemento para el tratamiento de enfermedades crónicas caracterizadas por estrés oxidativo, en particular la neuropatía diabética, su uso parece ser muy prometedor para retardar la aparición del síndrome metabólico (a través de sus propiedades antioxidantes). El ALA presenta características multifacéticas y funciona como antioxidante al mitigar el daño inducido por el estrés oxidativo relacionado con los trastornos metabólicos crónicos. Esta actividad explica las diversas indicaciones, mecanismos de acción, contraindicaciones y aspectos cruciales de la suplementación con ALA, brindando al personal médico una comprensión para manejar las condiciones crónicas relacionadas con el estrés oxidativo (Nguyen et al., 2024).

El tejido del sistema nervioso central es muy sensible al daño oxidativo debido a su gran consumo de oxígeno y alta densidad mitocondrial. El ALA es uno de los pocos antioxidantes que pueden atravesar con mucha facilidad la barrera hematoencefálica (Fig. 5), por lo que en algunos estudios se ha demostrado que el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA, por sus siglas en español) con ALA, promueve la estabilización de las funciones cognitivas (los efectos se evaluaron mediante pruebas neuropsicológicas [mini-examen del estado mental: MMSE y escala de evaluación AD (EA), subescala cognitiva: ADAScog]). Aparentemente, el tratamiento con ALA podría ser una opción terapéutica, neuroprotectora, exitosa, para la EA y otro tipo de demencias relacionadas con el estrés oxidativo en el cerebro (EA, Parkinson, ataxia de Friedreich, PANK [del inglés Pantothenate kinase-associated neurodegeneration], en algunas formas del espectro autista, y otras condiciones neurodegenerativas) (Hager et al., 2022; Talaveron-Rey, 2023).

Figura 5. Síntesis biológica de ALA. Vía de síntesis de ácidos grasos mitocondriales. Se muestra la estructura química del grupo protésico ACP 4'-fosfopanteteína unida covalentemente a una serina conservada (modificado de Nowinski et al., 2018).

3.2 Efectos de la deficiencia de ALA (enfermedades)

Los defectos de la biosíntesis del ácido lipoico son un grupo de afecciones causadas por diferentes deficiencias enzimáticas. El ALA es un cofactor esencial para reacciones importantes en humanos que involucran varios genes (LIPT1, DLD, LIAS) que codifican diferentes enzimas. La deficiencia de LIPT1 (lipoil transferasa 1) provocó la muerte prematura en un paciente y en un individuo menos gravemente afectado con características clínicas del síndrome similar a Leigh (el síndrome de Leigh es una enfermedad neurológica progresiva, con neuropatología asociada a lesiones del tronco cerebral y de los ganglios basales). En la deficiencia de DLD (dihidrolipoamida deshidrogenasa), las características clínicas son muy variadas dependiendo de cuál de las enzimas afectadas es la más limitante de la velocidad. La deficiencia en LIAS (ácido lipoico sintasa) provoca una enfermedad neurometabólica poco frecuente caracterizada por un inicio neonatal de convulsiones, mala succión y/o deglución, y retraso psicomotor de leve a grave, asociado a hiperglucemia no cetósica. También se pueden asociar problemas respiratorios (apnea, acidosis respiratoria aguda), letargia, pérdida auditiva, microcefalia (Orphanet, 2024a), que se manifiestan principalmente en recién nacidos (4 semanas) o en niños (de 4-11 años) (Fig. 4; Orphanet, 2024b).

Acerca del defecto de biosíntesis del ácido lipoico, en muchas enfermedades raras asociadas a este déficit la información es muy limitada. En la Tabla 2 se muestran las enfermedades causadas por deficiencia en la síntesis de ALA. Actualmente, existe el Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD, por Genetic and Rare Diseases Information Center) cuyo objetivo es recabar y poner a disposición general información sobre enfermedades raras: síntomas, causas, centros médicos tratantes, y las categorías (Orphanet, 2024b).

Tabla 2. Enfermedades causadas por la deficiencia en ALA (basada en Orphanet, 2024b).

4. La biotecnología en el uso de ALA

Cabe mencionar que a pesar de que el ALA se encuentra en la dieta que consumimos, los niveles contenidos en los alimentos son muy bajos. Por ello, en caso de querer tratar alguna enfermedad (neuropatía diabética, condición intermitente, etc.), es conveniente recurrir a suplementos además de una dieta adecuada. En la Tabla 3 se muestra una relación de alimentos ricos en ALA.

Tabla 3. Alimentos ricos en ALA (basado en Carballido, 2019; Cofenat, 2023; Probesto, 2022).

4.1 Síntesis

El ALA se produce de dos formas: 1) la forma biológica [biosíntesis] y 2) por síntesis química [artificial]. El precursor biológico del ácido lipoico es el ácido octanoico (o ácido caprílico, que representa alrededor del 7% en los aceites de palma y coco), que se forma a través de la biosíntesis de ácidos grasos. El humano y otros animales pueden sintetizar ALA de novo a partir de ácidos grasos y cisteína, pero en cantidades muy pequeñas, con lo cual debe de existir un aporte exógeno.

 En el caso de la síntesis química, están involucrados 10 pasos de transformación que inician con el ácido malónico es un ácido dicarboxílico de 4 carbonos, que a través de 8 transformaciones produce ácido octanoico que se sulfura en las posiciones 6 y 8 por la ácido-lipoico sintetasa (LIAS, por su acrónimo en inglés) produciendo el enantiómero R-LA, del que el residuo de AL es transferido a residuos de lisina por la lipoil-transferasa (LIPT, por su acrónimo en inglés) dando lugar al lipoato (Fig. 6).

Figura 6. Síntesis química de ALA. Pasos involucrados en la síntesis química de ALA (lipoamida) a partir de acido malónico (elaborado a partir de Wikipedia, 2024).

Debido a las limitaciones de la síntesis química y a los alcances limitados de su producción en procariotas, recientemente se ha propuesto el uso de levaduras metilotróficas para generar una plataforma de producción competitiva (Montalvo, 2020) además de que se ha tratado de obtener plantas que las produzcan mayor cantidad (Martins Noguerol, 2020).

4.2 Aplicaciones en biotecnología roja

La biotecnología roja (Rivera y Mendoza, 2023) o médica se enfoca en la aplicación de la biología y la ingeniería genética en el ámbito de la medicina y la salud, jugando un papel fundamental en la investigación y desarrollo de medicamentos, terapias génicas, diagnósticos y vacunas. La biotecnología roja es un campo multidisciplinario que combina conocimientos de biología, química, genética, farmacología y medicina que ha revolucionado la medicina, permitiendo tratamientos más efectivos y personalizados para enfermedades como el cáncer, enfermedades raras y trastornos genéticos (UFV, 2023).

En los últimos 5 años y derivado del amplio espectro de efectos observados en pacientes con dieta suplementada con ALA y estudiando los efectos signos y síntomas de pacientes con enfermedades que provocan deficiencia en la síntesis de ALA en el humano (Tabla 2), la comunidad científica se ha evocado a estudiar los efectos de padecimientos con mayor incidencia en la población: enfermedades neurodegenerativas y del sistema nervioso (Talaveron-Rey et al., 2023), diabetes (Mijnhout et al., 2012), obesidad (Carrier y Rideout, 2013) y enfermedades cardiovasculares,  en los que aparentemente se observa una mejoría con la ingesta de ALA exógeno (Tayebati et al., 2015).

Finalmente, llegamos al tema que inicio este artículo.  Los polímeros derivados del ALA tienen el potencial de proporcionar adhesivos versátiles y amigables con el medio ambiente, aunque su inestabilidad había sido una barrera para su uso en entornos prácticos desde hace algún tiempo (Nature, 2024). Ahora, ingenieros de Berkeley (Universidad de California) han descubierto una nueva estrategia química que supera este impedimento (la estabilidad), dando pauta al diseño de adhesivos reciclables de alto rendimiento para una amplia variedad de aplicaciones (médicas, de consumo e industriales).

Los investigadores crearon una nueva familia de adhesivos de polímeros ALA estabilizados, alterando ligeramente la composición química de sus monómeros (Fig. 7). El invento consiste en una familia de adhesivos en los que se puedan mezclar y combinar un par de monómeros en diferentes proporciones y obtener esta gama de sistemas de adhesión: 1) un adhesivo médico formulado para actuar como un super pegamento quirúrgico, 2) un adhesivo sensible a la presión (como los que se utilizan para notas adhesivas, etiquetas y cintas adhesivas) y 3) un adhesivo estructural tipo epoxi. Estos nuevos adhesivos de polímero ALA igualan o superan el rendimiento de los productos disponibles comercialmente, pueden obtenerse de forma sostenible (ya que el ALA puede biofabricarse), además, se pueden reciclar en un sistema de circuito cerrado o dejar que se degraden y se conviertan en sustancias no tóxicas dada su naturaleza química (Pal, et al., 2024).

Figura 7. Estructuras monoméricas y esquema general de polimerización. Las fotografías muestran la co-polimerización espontánea de soluciones etanólicas de ALA y estabilizador S2 en 30 minutos, lo que ilustra el efecto estabilizador de S2. La adición de un exceso de tampón acuoso (PBS) a una solución etanólica de ALA+S2 resultó en la formación de un polímero estable inmediato. Abajo se muestra el proceso de polimerización y estabilización del extremo de la cadena del polímero (tomado y traducido de Pal et al., 2024).

Posteriormente, al desarrollo inicial, el grupo de investigación de Pal et al. (2024) profundizó en el desempeño del nuevo adhesivo para su uso en cirugía fetal. Durante la cirugía fetal, los médicos realizan reparaciones quirúrgicas de defectos congénitos fetales antes del nacimiento, accediendo al útero a través de una incisión o un pequeño orificio a través del frágil saco amniótico. Después del procedimiento, el saco a veces se rompe, pierde líquido o se infecta, lo que aumenta el riesgo de parto prematuro y muerte fetal. Anteriormente, los intentos de sellar las membranas fetales se han centrado en aplicar el adhesivo al finalizar el procedimiento obteniendo un éxito limitado. Sin embargo, en el caso del super pegamento quirúrgico, los investigadores probaron un nuevo enfoque de "presellado" que implica colocar el adhesivo de polímero de ALA en el tejido antes de perforar con una aguja; este es el primer procedimiento de este tipo en un estudio preclínico. Con este enfoque los médicos observaron que el super pegamento quirúrgico selló con éxito las roturas del saco amniótico de ratones, aumentando la tasa de supervivencia fetal del 0% al 100%. Los investigadores atribuyen estos resultados al soporte mecánico adicional proporcionado por el adhesivo cerca del sitio de punción, y a las propiedades de autocuración del adhesivo polimérico, que permiten el cierre espontáneo del orificio realizado por la aguja. El adhesivo también demostró resistencia a E. coli, lo que podría ayudar a proteger contra infecciones bacterianas (Pal et al., 2024).

5. Conclusiones

Numerosos estudios experimentales y clínicos han demostrado la eficacia del tratamiento con fármacos que contienen ALA, o ALA como suplemento alimenticio, en enfermedades en las que se altera el equilibrio pro- y antioxidante, sin embargo, este problema requiere más estudios ya que la importancia del ALA en el metabolismo es clave.

La eficacia del lipoato (ALA) se atribuye a las propiedades antioxidantes únicas del sistema ALA/DHLA, a su capacidad de eliminación de EROs y al efecto significativo sobre las concentraciones tisulares de formas reducidas de otros antioxidantes, incluido el glutatión (uno de los más potentes). Debido a esto, al lipoato se le ha llamado el antioxidante de antioxidantes. Además, el análisis de los datos de la literatura sugiere la participación del ALA en los procesos de crecimiento y diferenciación celular; este hecho puede ser crucial para la práctica clínica, sin embargo, este problema requiere más estudios.

En relación con aplicaciones más amplias, como el ejemplo del polímero de ALA, es muy importante continuar con investigaciones que sean más amigables con el ambiente y con los sistemas vivos, ya que, por ejemplo, el nuevo adhesivo tiene el potencial de prevenir algunas de las complicaciones más comunes y graves asociadas a las delicadas cirugías fetales, resultando un gran avance en este campo emergente.

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