¿Cómo se forman los circuitos neuronales asociados a la memoria?
Recientes descubrimientos que involucran la estructura de la cromatina

Tema: ¿Alguna vez te has preguntado cómo nuestro cerebro decide qué recordar y qué no? ¿O por qué unos tienen “mejor” memoria que otros? La respuesta no es tan simple, pero con esta lectura te animamos a conocer el fascinante proceso que existe al usar nuestra memoria, y como la biotecnología ha aportado conocimientos para explicar cómo se forman los recuerdos a nivel neuronal. El estudio de los recuerdos, nombrados en la ciencia como engramas, nos acerca a una comprensión más profunda de cómo funciona nuestra mente; al manipular estos pequeños fragmentos de memoria, podríamos revolucionar el tratamiento de enfermedades mentales y mejorar nuestra calidad de vida.

1. Introducción

Empezaremos con lo básico, el cerebro, cerebelo y tronco encefálico forman lo que llamamos encéfalo, que puede acumular un peso aproximado de 1.4-1.5 kilos, un volumen promedio de 1130 cm3 en mujeres y 1260 cm3 en hombres. El cerebro es el órgano que se encuentra dentro del cráneo; está formado por millones de neuronas que, interconectadas mediante axones y dendritas, regulan todas las funciones del mismo cerebro, cuerpo y mente. Respirar, comer, dormir, las capacidades para razonar, enamorarnos o para discutir con alguien, pasa por el control cerebral, y ello es sólo una parte de sus múltiples funciones.

El cerebro es parte del Sistema Nervioso Central (SNC) y está situado en la parte anterior y superior de la cavidad craneal en todos los vertebrados (Fig. 1A). Este y la médula espinal están recubiertas por unas membranas, llamadas meninges, que lo protegen de los golpes contra el cráneo y flota en un líquido transparente (líquido cefalorraquídeo) que cumple funciones de protección física e inmunológica (CogniFit, 2024). Está cubierto por una capa externa de color gris, llamada córtex cerebral. El cerebro humano contiene el córtex más evolucionado y complejo, el de mayor tamaño, también el que se dobla y pliega sobre sí mismo más veces. Esta última característica conocido como índice de girificación, incluye las circunvoluciones y surcos que le dan esa apariencia arrugada tan característica. Otra característica del cerebro es su simetría bilateral, está divididos por la mitad en dos hemisferios: el derecho y el izquierdo (Fig. 1B).

Figura 1. Sistema Nervioso (SN) en humanos. A) Esquema en el que se denotan las dos partes funcionales del Sistema nervioso: Sistema Nervioso Central o SNC -cerebro y médula espinal- (rojo), y Sistema Nervioso Periférico o SNP -nervios periféricos- (amarillo) (Canva). B) Vistas de un corte sagital y frontal del cerebro humano, en el que se identifican los dos hemisferios cerebrales: izquierdo y derecho (modificado de Clínica Mayo, 2024).

2. Estructura del cerebro

2.1 Macroestructura:

El cerebro esta formado por estructuras corticales y subcorticales. Las estructuras corticales o corteza cerebral se dividen en distintas áreas y lóbulos: lóbulo frontal, lóbulo parietal, corteza cingulada, lóbulo occipital, el lóbulo temporal y la corteza insular (Fig. 2A-D).

Las estructuras subcorticales, consiste en las estructuras que se localizan bajo la corteza cerebral, como: el cuerpo calloso (une los dos hemisferios del cerebro), el tálamo, los ganglios basales, la amígdala, el hipocampo y los cuerpos mamilares (Fig. 2). El cerebro es el encargado de integrar toda la información recibida por los órganos sensoriales y organizar una respuesta; controla las funciones motoras, emocionales y todas las funciones cognitivas superiores: razonamiento, expresión emocional, memoria (Tabla 1).

Figura 2. Esquema detallado de la estructura interna del cerebro. Se denotan las diferentes partes de la estructura cortical (colores y letras) y las estructuras subcorticales (números). A) lóbulo frontal -azul-, B) lóbulo parietal -verde-, C) corteza cingulada -rosa-, D) lóbulo occipital -rojo-; el lóbulo temporal y la corteza insular no se muestran (modificado de CogniFit, 2024).

Tabla 1. Estructura del cerebro o encéfalo (elaborado a partir de CogniFit, 2024; Sombielle, 2025; Clinica Mayo, 2024).

2.2 Microestructura

Se estima que el cerebro humano está compuesto por más de 100 billones de células nerviosas, mayoritariamente neuronas y células gliales. Las neuronas son células especializadas en recibir, procesar y transmitir información a nivel intra e intercelular. Lo hacen mediante señales electroquímicas (impulsos nerviosos) llamados potencial de acción. Su función es la recepción e integración de la información para transmitirla a otras neuronas y órganos. Según su función, podemos hablar de neuronas: aferentes sensorial (detectan cambios y lo integran en información para el SNC), neurona eferente motora (controla el movimiento/contracción de los músculos) e interneurona (integra la actividad neural). Estructuralmente, las neuronas tienen los mismos elementos citoplasmáticos y la misma información genética que el resto de las células del organismo, aún así, son células con unas características muy especiales, están formadas por tres partes principales: cuerpo o soma, axones, dendritas (Fig. 3A, Tabla 2) (CogniFit, 2024; Castellano, 2021).

Figura 3. Microestructura celular del cerebro: neuronas y glía. (A) Partes de las neuronas, B) tipos de células gliales (modificado de CogniFit, 2024; Cruz, 2023).

Tabla 2. Microestructura del cerebro: neuronas (elaborado a partir de CogniFit, 2024; Castellano, 2024; Clíinica Mayo, 2024).

Las células gliales se encargan de tareas de apoyo y sostén, son clave para el correcto funcionamiento de las neuronas. De hecho, casi la mitad del volumen del SNC está formado por estas células que son las que suministran nutrientes y oxígeno. También, dentro del SNC se encuentran los astrocitos (que actúan como una especie de pegamento, aportando soporte físico a las neuronas), los oligodendrocitos (que producen la capa aislante del axón que se ha comentado anteriormente, las vainas de mielina) y la microglía (encargadas de responder ante las lesiones, de rodear y degradar las neuronas muertas). Las células de Schwann, por su parte, son los oligodendrocitos del sistema nervioso periférico (SNP) fabricando las vainas de mielina (Fig. 3B, Tabla 3) (Castellano, 2021).

Tabla 3. Microestructura del cerebro: células gliales (elaborado a partir de Castellano, 2024).

3. ¿Cómo funciona el cerebro?

Una célula nerviosa se comunica con otras células a través de impulsos eléctricos. Dentro de una neurona, el impulso va hacia la punta de un axón y hace que se liberen neurotransmisores, que son sustancias químicas que actúan como mensajeros (Fig. 4). Los neurotransmisores pasan a través de la sinapsis (espacio entre dos células nerviosas) y luego se unen a los receptores de la célula receptora. Este proceso se repite de una neurona a otra, a medida que el impulso eléctrico se dirige hacia su destino. Está transmisión de información se produce durante la sinapsis (Figs. 3 y 4). En la sinapsis, neuronas y células se ponen en contacto, y mediante descargas químicas e impulsos eléctricos, se intercambian neurotransmisores que son los encargados de excitar o inhibir la acción de otra célula. A través de los botones terminales de los axones, una primera neurona establece comunicación con las dendritas, el soma o incluso otro axón de una segunda neurona.

Figura 4.  Esquema que representa el impulso nervioso a través de la sinapsis neuronal (modificado de Clínica Mayo, 2024).

La transmisión de información mediante las neuronas se hace en cuestión de milisegundos y de manera paralela y coordinada, se producen cientos de conexiones que nos permiten percibir, entender y responder al mundo de forma adecuada. Recibimos miles de entradas de información (inputs) y generamos miles de envíos de información (outputs) en cuestión de segundos; a pesar de la gran velocidad a la que se suceden todos estos procesos, las neuronas los llevan a cabo con una gran precisión.

Hasta el momento ya sabemos que es el cerebro, como esta constituido y como funciona. Como hemos señalado en la Tabla 1, son varias las regiones del cerebro que están relacionadas con los procesos de memoria (almacenamiento e integración de recuerdos). Participan varios lóbulos y la corteza cingulada, aun así, los procesos más importantes se dan en las estructuras profundas del cerebro (o cerebro interior) que controlan las emociones y los recuerdos. Estas estructuras que se conocen como el sistema límbico se presentan de a dos, una en cada hemisferio del cerebro (Clínica Mayo, 2024). Como se muestra en la Tabla 1, el tálamo actúa como portero de los mensajes que pasan entre la médula espinal y el cerebro, el hipotálamo controla las emociones, regula la temperatura corporal y controla funciones como comer o dormir, mientras que el hipocampo envía recuerdos para que se guarden en otras áreas del cerebro. Para poder entender cómo se guardan los recuerdos, la ciencia ha demostrado que hay memorias a corto y largo plazo, y que estas no se forman exactamente de la misma manera. Se han identificado memorias declarativas, de procedimiento entre otras diferentes (ej. Martin del Pliego, 2024):

• Memorias implícitas: hablan de sensaciones o de cómo hacer las cosas (ej. conducir), se acumula inconscientemente.

• Memoria explicita: tiene que ver con la memoria de trabajo y la de largo plazo, es decir, la que usamos de forma más o menos voluntariamente para acceder a datos.

• Memorias episódicas: esta memoria nos permite acceder recuerdos que nos hicieron sentir la vivencia que vivimos, y están inmersas de todo lo personal y único que nos hizo sentir la experiencia y la percepción de estar allí.

• Memoria semántica: es una especie de almacén de cosas que sabemos.

• Memorias de miedo: fundamentales para la supervivencia y que en gran parte se graban en la amígdala.

4. ¿Cómo se forman nuestros recuerdos?

Los recuerdos son una asociación entre neuronas, de tal manera que cuando una se activa otra va activando las demás, generando una vía de actividad. Estos recuerdos se consolidan más por repetición (ej. cuando estudiamos) o por intensidad (ej. cuando algo es relevante para la persona).  La información (inputs) llega por medio de los sentidos (oído, tacto, olfato, vista, gusto), los cuales están condicionados por aquello que hemos aprendido a detectar. Todo pasa antes por la parte emocional (estructuras subcorticales) y luego pasa a la parte de pensar (estructuras corticales). Después, lo que se quiere que se quede en la memoria a largo plazo se manda al hipocampo, que guarda la información durante 2-3 años y durante este tiempo se vuelven a mandar al córtex para que queden bien consolidadas, es esto lo que nos permite volver a acceder al recuerdo (Martín del Pliego, 2024).

Desde 1940, los científicos han supuesto que los recuerdos se guardan dentro de estos grupos de neuronas o células nerviosas llamadas ensamblajes celulares o engramas. Esas células interconectadas disparan (como grupo) en respuesta a un estímulo específico, como la cara de un amigo o el aroma del pan recién horneado. Cuanto más se activan las neuronas, más se fortalecen las interconexiones de las células. De esta forma, cuando un futuro estímulo active las células, es más probable que se dispare todo el conjunto. La actividad colectiva de los nervios transcribe lo que experimentamos como un recuerdo, sin embargo, los científicos todavía están trabajando en tratar de entender los detalles de cómo funciona este proceso (Greshko, 2019) (Fig. 5).

Imaginemos que nuestro cerebro es una enorme biblioteca. Cuando aprendemos algo nuevo, es como si estuviéramos escribiendo una nota en un papel. Esta nota es nuestra memoria a corto plazo, pero es frágil y puede perderse fácilmente. Para que la información de la nota se convierta en un libro de la biblioteca, es decir, en una memoria a largo plazo, debe pasar por un proceso de consolidación mediante el que las experiencias y conocimientos recientes se transforman en recuerdos duraderos. Durante este proceso, las conexiones entre las neuronas se fortalecen y reorganizan, lo que permite almacenar la información de manera estable. La potenciación a largo plazo (o LTP, por sus siglas en inglés) es el principal mecanismo de la consolidación. 

Por mencionar un ejemplo, cuando aprendemos algo nuevo, se activan ciertas neuronas y las conexiones entre ellas se fortalecen. Este fortalecimiento o LTP, es como si construyéramos una carretera más ancha y profunda entre dos ciudades, que facilita el flujo de la información (Greshko, 2019). En este contexto, el papel de las diferentes regiones cerebrales es: 

• Hipocampo: es el índice de nuestra biblioteca; ayuda a formar nuevas memorias y a consolidarlas.

• Corteza cerebral: es donde almacenamos los recuerdos a largo plazo; a medida que se consolida un recuerdo, se transfiere del hipocampo a la corteza cerebral.

• Amígdala: influye en cómo consolidamos las memorias emocionales.

• Lóbulo temporal: coordina la actividad de diferentes regiones cerebrales durante la consolidación.

Entre los factores que influyen el proceso de consolidación, podemos mencionar: 1) el sueño (durante el sueño, el cerebro repasa y consolida los recuerdos formados durante el día; 2) la repetición (mientras más repitas algo, más fuerte será la conexión neuronal y más fácil será recordar); 3) la emoción, (las experiencias emocionales intensas suelen consolidarse más fácilmente); y 4) la atención (si pones atención a algo, es más probable que lo recuerdes).

Con el breve contexto de la anatomía del cerebro y de las diferentes regiones que intervienen en la capacidad de memorizar o recordar, podemos continuar en un contexto más microscópico. A nivel de moléculas y plantear nuevas preguntas.   

5. ¿Cómo la biotecnología ha contribuido a entender como se codifican los recuerdos en nuestras neuronas y cerebros?

La idea de que la memoria se almacena como cambios duraderos en el cerebro se remonta a la época de Platón y Aristóteles (alrededor del 350 a. C.), pero su articulación científica surgió en el siglo XX cuando Richard Semon introdujo el término engrama para describir la memoria. Semon propuso que para convertirse en un engrama, una experiencia debe activar una población de neuronas que sufren cambios químicos y/o físicos persistentes (Wikipedia, 2025a). Ahora la ciencia sabe que la reactivación posterior del engrama, mediante señales disponibles en el momento de la experiencia, como percibir un color, olor, sabor, etc., induce la recuperación de la memoria (Corbera, 2024). Por otra parte, Donald Hebb formuló la teoría de que el aumento de la fuerza sináptica y la conectividad neuronal son fundamentales para la formación de la memoria. Se realizaron dos estudios fundamentales y complementarios en los que se que examinó seriamente la formación de engramas, en ellos se aplicaron estrategias de intervención apuntando a neuronas individuales en un engrama que respalda una memoria específica en ratones. El primer estudio demostró que la eliminación del subconjunto de neuronas de la amígdala (asignadas a un engrama) interrumpió la recuperación posterior de la memoria (pérdida de función). El segundo estudio demostró que la reactivación artificial de un subconjunto de neuronas del hipocampo que estaban activas durante una experiencia aterradora (y, por lo tanto, parte de un supuesto engrama) inducía la recuperación de la memoria en ausencia de señales de recuperación externas (ganancia de función). Los hallazgos posteriores de muchos laboratorios utilizaron estrategias similares para identificar engramas en otras regiones del cerebro que respaldan diferentes tipos de memoria. Estos hallazgos sugieren que una vez un engrama se ha formado, puede existir en diferentes estados (desde silencioso hasta activo) en función de su capacidad de recuperación (Josselyn y Tonegawa, 2020). 

5.1 Hallazgos recientes

Aunque los estudios iniciales de engramas se centraron en regiones cerebrales individuales, un concepto emergente es que una memoria determinada está respaldada por un complejo de engramas, compuesto por conjuntos de células de engramas funcionalmente conectadas y dispersas en múltiples regiones del cerebro, y cada conjunto respalda un componente de la memoria general. Dentro de los mas recientes avances en la investigación de engramas, se puede mencionar que:

1) Las neuronas elegibles dentro de una región cerebral determinada compiten por la asignación a un engrama, y ​​la excitabilidad neuronal relativa determina el resultado de esta competencia (Tonegawa et al., 2015)

2) Estudiando la naturaleza de los cambios duraderos en las neuronas, se encontró un aumento de la fuerza sináptica y la densidad de la columna, ideas de una conectividad preferencial con otras células de engrama posteriores. De esta manera, tanto el aumento de la excitabilidad intrínseca (interna) como la plasticidad sináptica trabajan de la mano para formar engramas, y estos mecanismos también están implicados en los procesos de consolidación y recuperación de la memoria (Kitamura et al., 2017).

3) Actualmente, se pueden manipular artificialmente los procesos de codificación y recuperación de la memoria para generar recuerdos falsos o, incluso, crear un recuerdo en ratones sin ninguna experiencia sensorial natural (implantación de un recuerdo de una experiencia que no ocurrió) (Ramos -Vera et al., 2022).

4) Se descubrieron engramas “silenciosos” en ratones amnésicos; la reactivación artificial de engramas silenciosos induce la recuperación de la memoria, mientras que las señales naturales no pueden hacerlo. El silenciamiento endógeno (interno) de engramas puede contribuir al cambio en la memoria a lo largo del tiempo (p. ej., consolidación de la memoria sistémica) o en diferentes circunstancias (p. ej., extinción de la memoria del miedo) (Roy et al., 2017).

5) La optogenética y los transgénicos, han permitido el preciso etiquetado y la manipulación de los engramas. Estas tecnologías han permitido a los investigadores observar, borrar y expresar engramas, proporcionando conocimientos importantes sobre la neurobiología del almacenamiento de la memoria (Kitamura et al., 2017) 

6) La memoria está respaldada por complejos de engramas, que son redes de conjuntos de células de engramas funcionalmente conectadas distribuidas en múltiples regiones del cerebro. Esta comprensión se ha facilitado por nuevos métodos como la limpieza de tejidos y técnicas de imagen avanzadas, que permiten la visualización de complejos (activos/inactivos) de engramas en todo el cerebro (Yip y Gräff, 2023).

Figura 5. Representación del cerebro y la codificación de los pensamientos y recuerdos (Canva).

5.1 Nuevas direcciones de la ciencia.

Un desafío clave en la investigación de engramas es caracterizar cómo se almacena la información, incluida la arquitectura que afecta la calidad, la fuerza y ​​la precisión de la memoria. Es muy importante comprender cómo interactúan y cambian múltiples engramas con el tiempo, para avanzar en nuestro conocimiento de los procesos de la memoria. Sólo una pequeña porción de neuronas elegibles en una determinada región del cerebro está disponible para formar parte de un engrama de memoria. Actualmente, aun se desconoce el mecanismo por el que estas neuronas son reclutadas. Sin embargo, Santoni et al. (2024) abordaron este tema centrándose en la plasticidad de la cromatina (Fig. 6A) en la amígdala lateral durante el aprendizaje asociativo del miedo.

Figura 6. Estructura de la cromatina. A) El ADN se encuentra empaquetado formando la cromatina, que se superenrrolla facilitada por las histonas, hasta formar los cromosomas que se encuentran en núcleo de las células (modificado de Muy Interesante, 2024); B) Detalle de un nucleosoma (unida básica de la cromatina), formado por histonas (proteínas H2A, H2B, H3 y H4) y dos vueltas de ADN la H1, que sella y estabiliza cada nucleosoma (modificado Cooper y Hausman, 2011).

Según los resultados del estudio realizado en ratones, encontraron que las neuronas con menos compresión (ADN mas laxo) tienen mayores probabilidades de ser reclutadas para formar engrama de un nuevo recuerdo y retenerlo. Pero esto ¿cómo funciona? El ADN se enrolla alrededor de unas proteínas llamadas histonas (Fig. 6B), quienes determinan la actividad de los genes que contiene (expresión génica). El ADN fuertemente enrollado tiende a restringir la actividad genética (heterocromatina), mientras que el ADN está ligeramente enrollado permite que los genes sean más activos (eucromatina) (Fig. 7).

Figura 7. Diferencias estructurales y en disposición de la cromatina en tejido nervioso. A) Neuronas en la que se muestra el núcleo y la disposición de la cromatina compacta (heterocromatina en la periferia del núcleo) y la más laxa (eucromatina, hacia el centro del núcleo); la glía tiene el ADN más compactado y su núcleo es mucho más pequeño (modificado de Megías et al., 2023). B)  Modificaciones de histonas que confieren una conformación laxa (eucromatina) o compacta (heterocromatina) (modificado de Jenuwein y Allis, 2001).

El experimento de la Dra. Santoni (Santoni et al., 2024) consistió en enseñar a los ratones a asociar un sonido con un choque estático, rastreando las neuronas activadas cuando el ratón aprendió esta información. Su grupo descubrió que, en esas neuronas, el ADN no estaba tan compactado. Cuando los investigadores trataron a los ratones con una enzima que descompacta el ADN, observaron que el comportamiento de los animales indicó que mostraban mayor miedo al ruido, sugiriendo que habían aprendido mejor la información (Fig. 8). 

Figura 8. La plasticidad de la cromatina favorece la codificación de la información. En el cerebro adulto, las neuronas que pertenecen al mismo tipo de célula definida en el desarrollo muestran intrínsecamente niveles heterogéneos de plasticidad de la cromatina, cuya mejora favorece las firmas transcripcionales y electrofisiológicas que promueven el reclutamiento neuronal en el rastro de la memoria (modificado de Santoni et al., 2024)

6. Conclusiones

La ciencia está descubriendo cosas más particulares y profundas sobre los engramas que podrían facilitar el tratamiento de la memoria humana u otros trastornos del procesamiento de la información:

• ¿Cómo se forman los recuerdos? Estamos aprendiendo cómo los engramas se crean cuando vivimos una experiencia nueva.

• ¿Cómo se almacenan los recuerdos? Los engramas no son solo una copia exacta de un recuerdo, sino que son más como una especie de resumen.

• ¿Cómo se recuperan los recuerdos? Cuando recordamos algo, estamos activando nuevamente los engramas asociados a ese recuerdo.

• ¿Cómo cambian los recuerdos con el tiempo? Los engramas no son estáticos, sino que pueden cambiar con el tiempo.

Desde del punto de vista práctico entender los engramas contribuye a comprender mejor:

• Algunas enfermedades de la memoria como el Alzheimer, donde los engramas pueden dañarse o perderse; imagina poder "reparar" los engramas dañados.

• Trastornos de ansiedad donde los engramas de experiencias traumáticas pueden causar problemas; sería posible eliminar o modificar engramas negativos.

• Aprendizaje y memoria al mejorar nuestra capacidad de aprender y recordar fortaleciendo los engramas de nueva información.

Los hallazgos de muchos laboratorios están comenzando a definir un engrama como la unidad básica de la memoria. Sin embargo, quedan muchas preguntas. A corto plazo, es fundamental caracterizar cómo se almacena la información en un engrama, incluida cómo la arquitectura del engrama afecta la calidad, la fuerza y ​​la precisión de la memoria; cómo interactúan múltiples engramas; cómo cambian los engramas con el tiempo; y el papel del silenciamiento de engramas en estos procesos, por lo que el desarrollo de tecnologías poco invasivas o no invasivas podría permitir nuevas terapias humanas basadas en el creciente conocimiento de los engramas en roedores.

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